Programmable single-molecule sensing with mobilized receptors

具有移动受体的可编程单分子传感

基本信息

  • 批准号:
    RGPIN-2022-05142
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.77万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    加拿大
  • 项目类别:
    Discovery Grants Program - Individual
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    加拿大
  • 起止时间:
    2022-01-01 至 2023-12-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

The COVID19 pandemic has highlighted the need for diagnostic tests that can easily be reconfigured to detect extremely low concentrations of novel targets (such as traces of infectious pathogens). This program establishes a platform for broadly applicable ultrasensitive molecular detection using single-particle tracking to achieve extremely high sensitivity. The anticipated outcome of this program is a set of design principles and corresponding modular building blocks that can be used to construct sensors against any novel chemical and biomolecular target. In doing so, we will resolve multiple longstanding impediments to the commercialization of single-molecule detectors, thereby positioning Canada at the forefront of next-generation sensor technologies. Traditional single-molecule sensors operate by attaching a receptor to a surface and detecting the binding of a target molecule. The problem is that nonspecific absorption of the target molecule onto the surface (background) is difficult to distinguish from the desired receptor-target interaction. Our proposed approach resolves this ambiguity by adding an additional degree of freedom, movement, to distinguish these two cases. By continuously moving receptors at a characteristic velocity, and comparing that rate to the apparent movement of a target molecule, we can fingerprint true positives (where the receptor and target velocities match) and ignore false positives, such as when the target becomes immobilized on a surface. Here we propose to apply this concept and demonstrate the modularity using a bioinspired material that forms the molecular highways in mammalian cells, namely, microtubules. These nanoscale biopolymers have been demonstrated to be highly engineerable, therapeutically interesting, and easily mobilized using their native biological partners, kinesin motor proteins. This will be done in three aims: (1) we will show that correlative movement can be used to confirm binding interactions directly to microtubules; (2) we will encode receptor molecules to pathogenic material onto the microtubules using bioorthogonal chemistry; and (3) demonstrate the parallelizability of the approach for simultaneous detection and characterization of target molecules in complex mixtures. In doing so, this program sets up the long term objective of creating a new class of ultrasensitive molecular sensors that will be explored further. At completion, this program will have trained 2 PhDs 1 Msc and 5 undergraduate students with highly marketable skill sets in quantitative data analysis, instrument development, and problem solving required to take on future global challenges.
COVID 19大流行凸显了对诊断测试的需求,这些测试可以很容易地重新配置,以检测极低浓度的新目标(如传染性病原体的痕迹)。该计划建立了一个平台,广泛适用的超灵敏分子检测使用单粒子跟踪,以实现极高的灵敏度。该计划的预期成果是一套设计原则和相应的模块化构建块,可用于构建针对任何新型化学和生物分子目标的传感器。通过这样做,我们将解决单分子探测器商业化的多个长期障碍,从而使加拿大处于下一代传感器技术的最前沿。传统的单分子传感器通过将受体附着到表面并检测目标分子的结合来操作。问题是靶分子在表面上的非特异性吸收(背景)难以与所需的受体-靶相互作用区分开来。我们提出的方法解决了这种模糊性,增加了一个额外的自由度,运动,以区分这两种情况。通过以特征速度连续移动受体,并将该速度与目标分子的表观运动进行比较,我们可以识别真阳性(受体和目标速度匹配)并忽略假阳性,例如当目标固定在表面上时。在这里,我们建议应用这一概念,并证明使用生物启发的材料,形成在哺乳动物细胞中的分子公路,即微管的模块化。这些纳米级生物聚合物已被证明是高度工程化的,治疗上有趣的,并且很容易使用它们的天然生物伙伴,驱动蛋白马达蛋白动员。这将在三个目标中完成:(1)我们将证明相关运动可用于确认直接与微管的结合相互作用;(2)我们将使用生物正交化学将病原物质的受体分子编码到微管上;以及(3)证明该方法的并行性,用于同时检测和表征复杂混合物中的靶分子。在这样做的过程中,该计划设定了创建一类新的超灵敏分子传感器的长期目标,这些传感器将被进一步探索。完成后,该计划将培养2名博士,1名硕士和5名本科生,他们在定量数据分析,仪器开发和解决未来全球挑战所需的问题方面具有高度市场化的技能。

项目成果

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