单纯疱疹病毒阻断T细胞受体介导的信号转导：分子机制与致病性

Herpes Simplex Virus (HSV-1) is a prevalent human pathogen carried by nearly 90% population. Upon primary infection, HSV-1 establishes lifelong latency in trigeminal ganglion neurons (TG). Periodic reactivation of HSV-1 causes recurrent lesions in mucous epithelium, including cornea that leads to HSV-1 stromal keratitis (HSK), a common cause of blindness. It remains unveiled how the virus intermittently switches between latent and lytic status under host immune surveillance. Our recently finding suggested that HSV-1 infects and suppresses T cell activation by blocking TCR-stimulated signal transduction. In this proposal, we aim to identify the viral proteins responsible for the inhibition of TCR signaling; and to investigate the effect of HSV-1 reactivation on TG residential T cells. This study will provide insights into the pathogenesis of herpes virus related diseases (such as HSK), and lead to the development of better preventive and therapeutic strategies.

单纯疱疹病毒（HSV-1）是广为流行的病毒，在人群中感染率高达90%。初次感染后病毒以潜伏态存在于三叉神经元（TG）中，其间断性再发感染导致黏膜溃疡，若感染角膜，则罹患致盲的病毒性基质角膜炎（HSV-1 Stromal Keratitis， HSK），严重影响患者生活质量。HSV-1如何在潜伏态和裂解态的不断转换中逃逸机体的免疫监视一直是未解之谜。我们近期发现HSV-1能够直接感染T细胞，并通过阻断T细胞受体激活的信号通路，抑制T细胞的活性。由此我们提出假设“HSV-1感染并抑制T细胞而逃逸宿主免疫监视”。本项目将探究HSV抑制T细胞活化的分子机制，寻找和确定HSV-1蛋白与宿主T细胞中的靶蛋白相互结合的作用位点，了解HSV对TG驻留T细胞的影响，并建立HSV-T细胞相互作用机制与病毒逃逸宿主免疫反应的内在关系，为更好地了解疱疹病毒再发及其致病机制、控制疾病发生提供新的理论依据和治疗思路。

Ⅰ型单纯疱疹病毒（HSV-1）是广泛感染人类的病毒之一，其以潜伏态与激活态交替存在于体内并不断呈现复发感染的特征表明了该病毒能有效对抗宿主的免疫监视。本项目旨在研究HSV-1与免疫T细胞的相互作用，探究HSV-1在宿主免疫反应中发挥拮抗作用的分子机制，了解HSV-1对T细胞激活、分化、以及肿瘤浸润等影响的分子基础。项目围绕HSV-1与T细胞相互作用这一基本问题，证明了Us3的激酶区及激酶活性能抑制T细胞激活信号转导中LAT蛋白磷酸化及LAT和TRAF6泛素化的作用；建立了指征T细胞激活的报告细胞系Jurkat-pIL2-eGFP，为利用CRISPR/Cas9敲除文库在该报告细胞系全基因组水平上筛选参与TCR信号转导的HSV-1蛋白分子提供了有效平台；揭示了HSV-1毒性蛋白ICP34.5氨基端抑制cGAS-STING通路的分子机制；利用基因编辑技术改造HSV-1，感染免疫功能健全的PDAC小鼠模型，获得了scRNAseq大量数据，初步证明了溶瘤HSV能促进T细胞的活化和肿瘤浸润，而相比于非溶瘤病毒治疗的对照组，其肿瘤微环境中调节性T细胞（Tregs）相对降低，在动物模型上确定了溶瘤HSV对T细胞激活与分化的影响。该项目研究为理解HSV-1与免疫细胞之间的相互作用以及免疫逃逸提供了新的线索，也为HSV-1作为辅助肿瘤治疗以及与免疫治疗联用提供了理论基础。

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