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Malibatol A 激活PPARgamma促进替代型小胶质细胞形成保护缺血性脑损伤
结题报告
批准号:
81171085
项目类别:
面上项目
资助金额:
60.0 万元
负责人:
徐运
依托单位:
学科分类:
H0906.脑血管结构、功能异常及相关疾病
结题年份:
2015
批准年份:
2011
项目状态:
已结题
项目参与者:
牛丰南、张梅娟、陈燕婷、金佳丽、韩丽娟、张沈阳、钱来、叶丹
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中文摘要
炎症反应直接影响缺血性卒中预后。小胶质细胞活化状态(替代型或经典型)和功能直接调控炎症反应。活化的过氧化物酶体增生物激活受体γ(PPARγ)可调节单核细胞向替代型巨噬细胞转化。我们前期研究发现,一种新抗氧化剂Malibatol A可保护缺血性脑损伤,抑制缺血性炎症反应,促进小胶质细胞处于替代型活化状态。本课题在前期工作基础上,利用体内外脑缺血模型,采用多种分子技术进一步研究如下问题:1)确定Malibatol A在缺血性脑损伤病理过程中与小胶质细胞活化状态及功能相关性;2)明确Malibatol A通过活化PPARγ促进小胶质细胞处于替代型活化状态;3)确定Malibatol A通过SUMO化调控PPARγ转录活性。通过上述研究,揭示抗氧化剂调控缺血性卒中免疫功能的全新机制;阐明抗氧化剂调控PPARγ翻译后修饰对中枢免疫炎症细胞功能影响的新机制;拓展抗氧化剂临床新用途,开拓临床治疗新思路。
英文摘要
缺血性卒中为全球致残率和致死率最高的主要疾病之一,缺血性脑损伤直接影响其致残率和致死率。缺血所导致的炎症反应为缺血性卒中主要病理机制之一,脑内的炎症因子主要来源于小胶质细胞。小胶质细胞在正常生理状态下处于静息状态,但在炎症、外伤、缺血等因素存在时小胶质细胞被激活。其激活状态主要经典型的激活状态(Classical activation)和替代型的激活状态 (alternative activation) 。前者主要标志为MCP-1, IL-6, TNF-, iNOS, COX-2以及一些细胞毒性因子,其表达增加能加重炎症反应,导致神经元和脑组织水肿,最终导致神经元死亡;而替代型主要标志为CD163, CD206, AMAC1 (CCL-18), IL-10, IL-4, Arg-1, YM-1,以及一些细胞修复因子(EGF, VEGF等),其表达增加具有拮抗促炎因子的作用和保护脑的作用。因此,卒中后如何调控小胶质细胞处于替代型状态能够减轻缺血性脑损伤。前期工作中,我们发现一种白藜芦醇低聚体-Malibatol A(MA)具有清除自由基作用,本课题组为进一步证明MA对缺血性卒中的治疗作用及其机制,进行了一系列研究,结果发现:1)MA通过减轻缺血后炎症反应及氧化应激反应从而改善缺血性脑损伤;2)MA通过调控M1/M2小胶质细胞转型改善缺血性脑损伤后炎症反应;3)MA通过调控PPARγ转录活性促进缺血后M1型小胶质细胞向M2型分化;4)MA调控Mammalian Ste20-like kinase1的磷酸化水平促进OGD-BV2细胞向M2型分化。.结论:MA在缺血性脑损伤后不仅能够发挥抗氧化作用,还能够减轻缺血后的炎症反应,从而减轻缺血性脑损伤。MA减轻缺血后炎症反应的机制与调控M1/M2型表型分化有关。机制研究证实,MA通过调控PPARγ-sumo化水平及Mammalian Ste20-like kinase1的磷酸化水平促进缺血后小胶质细胞向M2型分化,发挥抗炎作用。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:10.1016/j.brainres.2014.10.065
发表时间:2015-01-12
期刊:BRAIN RESEARCH
影响因子:2.9
作者:Cheng, Qiantao;Zhang, Zhuo;Xu, Yun
通讯作者:Xu, Yun
Diammonium Glycyrrhizinate Attenuates Ab1-42-induced Neuroinflammation and Regulates MAPK and NF-κB Pathways in vitro and in vivo.
甘草酸二铵可在体外和体内减弱 Ab1-42 诱导的神经炎症并调节 MAPK 和 NF-κB 通路。
DOI:--
发表时间:2013
期刊:CNS Neuroscience & Therapeutics
影响因子:--
作者:Jin JL;Li H;Xu Y;Zhu XL
通讯作者:Zhu XL
Hydroxy-safflor yellow A inhibits neuroinflammation mediated by Aβ1-42 in BV-2 cells
羟基红花黄 A 抑制 BV-2 细胞中 A beta(1-42) 介导的神经炎症
DOI:10.1016/j.neulet.2014.01.005
发表时间:2014-03-06
期刊:NEUROSCIENCE LETTERS
影响因子:2.5
作者:Zhang, Zuohui;Wu, Zhengzheng;Xu, Yun
通讯作者:Xu, Yun
DOI:--
发表时间:2015
期刊:PLos One
影响因子:--
作者:Qian, Lai;Li, ShanShan;Zhang, Bing;Xu, Yun;
通讯作者:
DOI:10.1111/cns.12173
发表时间:2014-02-01
期刊:CNS NEUROSCIENCE & THERAPEUTICS
影响因子:5.5
作者:Lin, Yong-Juan;Li, Jing-Wei;Xu, Yun
通讯作者:Xu, Yun
靶向Ifitm2逆转CSVD脑白质损伤的机制及其临床价值
  • 批准号:
    82130036
  • 项目类别:
    重点项目
  • 资助金额:
    293万元
  • 批准年份:
    2021
  • 负责人:
    徐运
  • 依托单位:
小胶质细胞环境感应元件P2ry13在缺血性脑损伤中的作用及机制研究
  • 批准号:
    81920108017
  • 项目类别:
    国际(地区)合作与交流项目
  • 资助金额:
    249万元
  • 批准年份:
    2019
  • 负责人:
    徐运
  • 依托单位:
Nur77对小胶质细胞介导的神经炎症和缺血性脑损伤的作用及其机制
  • 批准号:
    81630028
  • 项目类别:
    重点项目
  • 资助金额:
    280.0万元
  • 批准年份:
    2016
  • 负责人:
    徐运
  • 依托单位:
Fas/FasL介导小胶质细胞-T细胞Crosstalk与缺血性脑免疫炎症的研究
  • 批准号:
    81230026
  • 项目类别:
    重点项目
  • 资助金额:
    280.0万元
  • 批准年份:
    2012
  • 负责人:
    徐运
  • 依托单位:
CART抑制Aβ形成及其神经毒性的研究
  • 批准号:
    30971010
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    35.0万元
  • 批准年份:
    2009
  • 负责人:
    徐运
  • 依托单位:
PSD-93基因介导缺血性脑损伤的分子机制研究
  • 批准号:
    30670739
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    30.0万元
  • 批准年份:
    2006
  • 负责人:
    徐运
  • 依托单位:
Cart基因保护缺血性脑损害及其分子机制的研究
  • 批准号:
    30470612
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    22.0万元
  • 批准年份:
    2004
  • 负责人:
    徐运
  • 依托单位:
国内基金
海外基金