Malibatol A 激活PPARgamma促进替代型小胶质细胞形成保护缺血性脑损伤

缺血性卒中为全球致残率和致死率最高的主要疾病之一，缺血性脑损伤直接影响其致残率和致死率。缺血所导致的炎症反应为缺血性卒中主要病理机制之一，脑内的炎症因子主要来源于小胶质细胞。小胶质细胞在正常生理状态下处于静息状态，但在炎症、外伤、缺血等因素存在时小胶质细胞被激活。其激活状态主要经典型的激活状态(Classical activation)和替代型的激活状态 (alternative activation) 。前者主要标志为MCP-1, IL-6, TNF-, iNOS, COX-2以及一些细胞毒性因子，其表达增加能加重炎症反应，导致神经元和脑组织水肿，最终导致神经元死亡；而替代型主要标志为CD163, CD206, AMAC1 (CCL-18), IL-10, IL-4, Arg-1, YM-1，以及一些细胞修复因子（EGF, VEGF等），其表达增加具有拮抗促炎因子的作用和保护脑的作用。因此，卒中后如何调控小胶质细胞处于替代型状态能够减轻缺血性脑损伤。前期工作中，我们发现一种白藜芦醇低聚体-Malibatol A（MA）具有清除自由基作用，本课题组为进一步证明MA对缺血性卒中的治疗作用及其机制，进行了一系列研究，结果发现：1）MA通过减轻缺血后炎症反应及氧化应激反应从而改善缺血性脑损伤；2）MA通过调控M1/M2小胶质细胞转型改善缺血性脑损伤后炎症反应；3）MA通过调控PPARγ转录活性促进缺血后M1型小胶质细胞向M2型分化；4）MA调控Mammalian Ste20-like kinase1的磷酸化水平促进OGD-BV2细胞向M2型分化。.结论：MA在缺血性脑损伤后不仅能够发挥抗氧化作用，还能够减轻缺血后的炎症反应，从而减轻缺血性脑损伤。MA减轻缺血后炎症反应的机制与调控M1/M2型表型分化有关。机制研究证实，MA通过调控PPARγ-sumo化水平及Mammalian Ste20-like kinase1的磷酸化水平促进缺血后小胶质细胞向M2型分化，发挥抗炎作用。