Fas/FasL介导小胶质细胞-T细胞Crosstalk与缺血性脑免疫炎症的研究

批准号:
81230026
项目类别:
重点项目
资助金额:
280.0 万元
负责人:
徐运
依托单位:
学科分类:
H0906.脑血管结构、功能异常及相关疾病
结题年份:
2017
批准年份:
2012
项目状态:
已结题
项目参与者:
张梅娟、张馨、张卓、吴家勇、牛丰南、朱晓蕾、陈志斌、罗云、王中原
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中文摘要
脑免疫炎症反应是影响缺血性卒中预后的主要因素。小胶质细胞与T细胞Crosstalk与卒中后脑免疫炎症的发生发展和转归密切相关。我们首先发现,下调FasL抑制卒中后免疫炎症及小胶质细胞与T细胞相互作用,保护缺血性脑损伤,此作用不依赖Fas/FasL诱导的细胞凋亡途径。本课题在前期工作基础上,采用FasL基因突变小鼠、T细胞,胶质细胞FasL基因条件敲除鼠以及GFP鼠,制备基因条件敲除的原代共培养细胞和体内外脑缺血模型,在整体、细胞和分子水平研究Fas/FasL介导小胶质细胞与T细胞Crosstalk在缺血性免疫炎症中的重要作用,阐明调控机制,并临床转化研究。本研究将揭示FasL调控卒中后免疫细胞功能在缺血性脑免疫炎症机制中的重要地位;提出FasL在脑-免疫细胞网络中调控免疫细胞功能的新理念;建立以FasL、小胶质细胞、T细胞功能标志物为卒中后患者脑功能评估指标,指导临床靶向性治疗和预后评估。
英文摘要
Post-stroke immune and inflammatory response plays an important role in the prognosis of ischemic stroke. Crosstalk between microglia and T lymphocytes correlates to the development of ischemic brain immune and inflammation. We first investigated that down-regulation of FasL could inhibit post-stroke immune and inflammatory response and the interaction between microglia and T lymphocytes in Gld mice. Moreover, FasL mutation protected against ischemic brain damage independent of Fas/FasL induced apoptosis. Based on our previous researches, Gld, FasLf/f,LCKcre, FasLf/f,NestinCre and GFP mice will be used to establish ischemic models in vivo and in vitro. We will investigate FasL mediated post-stroke crosstalk between microglia and T lymphocytes at tissue, cellular and molecular levels and its relation to the development of ischemic stroke. We will demonstrate that FasL is a key regulator in immune and inflammatory response following stroke and find the relevant mechanism; and will propose the new concept that FasL could modulate the crosstalk and function of immune cells in the immune and inflammatory network; and set up new bio-markers relating to FasL, microglia and T lymphocytes function, which could be used for targeted therapy and prognosis evaluation in the clinic.
免疫和炎症反应在缺血性卒中病理过程中起着重要的作用。小胶质细胞是中枢神经系统中的第一道免疫防线,在缺血性卒中发挥双重作用。缺血再灌注损伤后,外周T淋巴细胞大量浸润至脑实质并作用于固有小胶质细胞,与脑免疫炎症的发生发展及转归密切相关。我们之前的研究发现,下调FasL能抑制卒中后的免疫炎症及小胶质细胞与T细胞间相互作用,保护缺血性脑损伤,此作用不依赖Fas/FasL诱导的凋亡途径。本课题基于前期工作基础,采用FasL基因突变小鼠(Gld)制备体内脑缺血模型,利用多种分子生物学、病理学等技术研究Fas/FasL介导小胶质细胞与T细胞Crosstalk在缺血性免疫炎症中的重要作用,证实FasL作为一个关键因子参与卒中后免疫炎症的调节机制,并阐明机制。体内外研究发现,双阴性T细胞分泌TNF-α促进M1型小胶质细胞极化,并且加剧缺血后神经元损伤。进一步通过对B6鼠和Gld鼠蛋白组学和分子实验的研究证实,FasL/PTPN2/TNF-α信号通路在卒中后双阴性T细胞的功能调控中起重要作用。我们对神经元可溶性FasL(sFasL)表达及其调节小胶质细胞极化的作用进行了研究,发现缺血性神经元可以释放可溶性FasL,促进小胶质细胞向M1型极化,内在的机制与激活的JAK2/STAT3和NF-κB信号通路有关。CD4+ T细胞与小胶质细胞的相关研究发现,CD4+ T能通过NF-κB信号通路诱导小胶质细胞向M1型极化,但是FasL突变的CD4+ T明显逆转这一现象。此外,FasL突变还导致Th17/Treg细胞平衡向Treg倾斜,并且Gld来源的CD4+ T细胞与小胶质细胞共培的上清能降低缺氧后神经元损伤程度。此外,我们的研究还发现FasL突变能降低脑缺血后CD8+ T细胞毒性,从而减少CD8+ T诱导神经元死亡以及小胶质细胞向M1型转化,其潜在的分子机制还需要进一步研究。临床研究部分,我们对烟雾病并发缺血性卒中的患者进行了研究,结果提示与对照组相比,烟雾病卒中患者外周血sFasL明显降低,Treg细胞增高,但是增加的Treg细胞对效应T细胞的免疫抑制功能减弱。通过以上一系列的研究,揭示了FasL在脑-免疫细胞网络中调控免疫细胞的功能,指导临床靶向性治疗和预后评估。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Esculentoside A suppresses Aβ1-42-induced neuroinflammation by down-regulating MAPKs pathways in vivo
Esculentoside A 通过下调体内 MAPK 通路抑制 A beta(1-42) 诱导的神经炎症
DOI:10.1179/1743132815y.0000000066
发表时间:2015-10-01
期刊:NEUROLOGICAL RESEARCH
影响因子:1.9
作者:Yang, Hui;Wang, Sulei;Xu, Yun
通讯作者:Xu, Yun
Rosiglitazone Promotes White Matter Integrity and Long-Term Functional Recovery After Focal Cerebral Ischemia.
罗格列酮促进局灶性脑缺血后白质完整性和长期功能恢复
DOI:10.1161/strokeaha.115.010091
发表时间:2015-09
期刊:Stroke
影响因子:8.3
作者:Han L;Cai W;Mao L;Liu J;Li P;Leak RK;Xu Y;Hu X;Chen J
通讯作者:Chen J
CART modulates beta-amyloid metabolism-associated enzymes and attenuates memory deficits in APP/PS1 mice
CART 调节 β-淀粉样蛋白代谢相关酶并减轻 APP/PS1 小鼠的记忆缺陷
DOI:10.1080/01616412.2017.1348689
发表时间:2017-07
期刊:NEUROLOGICAL RESEARCH
影响因子:1.9
作者:Yin Kailin;Jin Jiali;Zhu Xiaolei;Yu Linjie;Wang Sulei;Qian Lai;Han Lijuan;Xu Yun
通讯作者:Xu Yun
Proteomic Analysis of the Peri-Infarct Area after Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cell Transplantation in Experimental Stroke.
实验性脑卒中人脐带间充质干细胞移植后梗塞周围区域的蛋白质组学分析
DOI:10.14336/ad.2016.0121
发表时间:2016-10
期刊:Aging and disease
影响因子:7.4
作者:Dongsheng H;Zhuo Z;Jiamin L;Hailan M;Lijuan H;Fan C;Dan Y;He Z;Yun X
通讯作者:Yun X
Human Urinary Kallidinogenase Improves Outcome of Stroke Patients by Shortening Mean Transit Time of Perfusion Magnetic Resonance Imaging
人尿激肽原酶通过缩短灌注磁共振成像的平均传输时间来改善中风患者的预后
DOI:10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2015.03.032
发表时间:2015-08-01
期刊:JOURNAL OF STROKE & CEREBROVASCULAR DISEASES
影响因子:2.5
作者:Li, Jingwei;Chen, Yan;Xu, Yun
通讯作者:Xu, Yun
靶向Ifitm2逆转CSVD脑白质损伤的机制及其临床价值
- 批准号:82130036
- 项目类别:重点项目
- 资助金额:293万元
- 批准年份:2021
- 负责人:徐运
- 依托单位:
小胶质细胞环境感应元件P2ry13在缺血性脑损伤中的作用及机制研究
- 批准号:81920108017
- 项目类别:国际(地区)合作与交流项目
- 资助金额:249万元
- 批准年份:2019
- 负责人:徐运
- 依托单位:
Nur77对小胶质细胞介导的神经炎症和缺血性脑损伤的作用及其机制
- 批准号:81630028
- 项目类别:重点项目
- 资助金额:280.0万元
- 批准年份:2016
- 负责人:徐运
- 依托单位:
Malibatol A 激活PPARgamma促进替代型小胶质细胞形成保护缺血性脑损伤
- 批准号:81171085
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:60.0万元
- 批准年份:2011
- 负责人:徐运
- 依托单位:
CART抑制Aβ形成及其神经毒性的研究
- 批准号:30971010
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:35.0万元
- 批准年份:2009
- 负责人:徐运
- 依托单位:
PSD-93基因介导缺血性脑损伤的分子机制研究
- 批准号:30670739
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:30.0万元
- 批准年份:2006
- 负责人:徐运
- 依托单位:
Cart基因保护缺血性脑损害及其分子机制的研究
- 批准号:30470612
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:22.0万元
- 批准年份:2004
- 负责人:徐运
- 依托单位:
国内基金
海外基金
