CART抑制Aβ形成及其神经毒性的研究

中文摘要：阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是痴呆中的最常见的原因，以进行性地认知功能障碍、记忆丧失及人格改变为主要临床表现，其病理特征主要表现为老年斑的沉积和神经纤维缠结。Aβ沉积与其生成和降解的酶活性有关。Aβ介导的突触可塑性损伤在AD早期即可出现，其损伤的机制可能与一些即可早期基因表达紊乱相关。此外，Aβ诱导的线粒体功能障碍也与突触可塑性密切相关。为探讨可卡因-苯丙胺调节转录肽（cocaine- and amphetamine-regulated transcript , CART）对AD的治疗作用及其机制，我们进行了一系列研究，结果发现：1）CART在正常及AD小鼠脑中的分布存在明显差异，CART在APP/PS1小鼠（AD基因鼠）脑中聚集于老年斑周围，此结果在AD患者脑中也得到证实；2）正常内源性CART主要分布在下丘脑神经元胞浆内和沿突触分布，但出现AD症状时，CART沿着突触向Aβ聚集的老年斑集中，包裹和散在老年斑中； 3）外源性CART能够快速透过血脑屏障； 4）外源性CART能够减少Aβ沉积，减少Aβ所致的胆碱能神经元损伤；5）外源性CART改善APP/PS1小鼠认知功能及突触可塑性；6）CART对一些与突触可塑性相关的基因表达具有调节作用；7）CART能够减轻Aβ引起的线粒体功能障碍及氧化应激反应。8) CART提高降解酶IDE及NEP的表达，并能够调节转运酶LRP及RAGE的表达，从而减轻Aβ的过度沉积。. 结论：在AD形成过程中（小鼠和人），CART沿轴突向老年斑周围聚集，同时提高降解酶IDE及NEP的表达，并能够调节转运酶LRP及RAGE的表达，减少Aβ沉积。外源性CART明显改善APP/PS1小鼠后能够其突触可塑性损伤，其机制可能与通过改善突触可塑性及减轻线粒体损伤有关。