CART抑制Aβ形成及其神经毒性的研究

批准号:
30971010
项目类别:
面上项目
资助金额:
35.0 万元
负责人:
徐运
依托单位:
学科分类:
H0912.神经退行性变及相关疾病
结题年份:
2012
批准年份:
2009
项目状态:
已结题
项目参与者:
吴家勇、贾佳、章玲、张梅娟、邵渊、蒋辉、黄丹青
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中文摘要
CART是一种内源性神经肽。文献和我们前期研究提示,CART在中枢神经系统中具有广泛的生理作用,为一种很有潜力的脑保护剂。为了进一步系统探讨CART在中枢神经变性疾病中的治疗作用及其可能机制,本课题将从整体到细胞、分子水平,以B6C3-Tg双转基因小鼠(APP/PS1)为AD动物模型,研究:1、CART是否能降低脑内Aβ的水平以及抑制 Aβ介导的病理和分子改变,从而改善认知功能?2、CART是否通过调节Aβ的生成酶和降解酶,降低脑内Aβ的水平? 是否直接抑制Aβ的神经毒性? 3.CART上述作用的分子机制。我们期望阐明CART对Aβ神经毒性的抑制作用及其可能分子机制,最终发现一种具有多靶点作用的、有效的治疗AD的新药物。
英文摘要
中文摘要:阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是痴呆中的最常见的原因,以进行性地认知功能障碍、记忆丧失及人格改变为主要临床表现,其病理特征主要表现为老年斑的沉积和神经纤维缠结。Aβ沉积与其生成和降解的酶活性有关。Aβ介导的突触可塑性损伤在AD早期即可出现,其损伤的机制可能与一些即可早期基因表达紊乱相关。此外,Aβ诱导的线粒体功能障碍也与突触可塑性密切相关。为探讨可卡因-苯丙胺调节转录肽(cocaine- and amphetamine-regulated transcript , CART)对AD的治疗作用及其机制,我们进行了一系列研究,结果发现:1)CART在正常及AD小鼠脑中的分布存在明显差异,CART在APP/PS1小鼠(AD基因鼠)脑中聚集于老年斑周围,此结果在AD患者脑中也得到证实;2)正常内源性CART主要分布在下丘脑神经元胞浆内和沿突触分布,但出现AD症状时,CART沿着突触向Aβ聚集的老年斑集中,包裹和散在老年斑中; 3)外源性CART能够快速透过血脑屏障; 4)外源性CART能够减少Aβ沉积,减少Aβ所致的胆碱能神经元损伤;5)外源性CART改善APP/PS1小鼠认知功能及突触可塑性;6)CART对一些与突触可塑性相关的基因表达具有调节作用;7)CART能够减轻Aβ引起的线粒体功能障碍及氧化应激反应。8) CART提高降解酶IDE及NEP的表达,并能够调节转运酶LRP及RAGE的表达,从而减轻Aβ的过度沉积。. 结论:在AD形成过程中(小鼠和人),CART沿轴突向老年斑周围聚集,同时提高降解酶IDE及NEP的表达,并能够调节转运酶LRP及RAGE的表达,减少Aβ沉积。外源性CART明显改善APP/PS1小鼠后能够其突触可塑性损伤,其机制可能与通过改善突触可塑性及减轻线粒体损伤有关。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Icariin Inhibits Hydrogen Peroxide-Mediated Cytotoxicity by Up-regulating Sirtuin Type 1-Dependent Catalase and Peroxiredoxin
淫羊藿苷通过上调 Sirtuin 1 型依赖性过氧化氢酶和过氧化物酶来抑制过氧化氢介导的细胞毒性
DOI:10.1111/j.1742-7843.2010.00595.x
发表时间:2010-11-01
期刊:BASIC & CLINICAL PHARMACOLOGY & TOXICOLOGY
影响因子:3.1
作者:Zhang, Ling;Huang, Siyuan;Xu, Yun
通讯作者:Xu, Yun
Cocaine-and amphetamine-regulated transcript modulates peripheral immunity and protects against brain injury in experimental stroke
可卡因和安非他明调节的转录物调节外周免疫并防止实验性中风中的脑损伤
DOI:10.1016/j.bbi.2010.09.017
发表时间:2011-02-01
期刊:BRAIN BEHAVIOR AND IMMUNITY
影响因子:15.1
作者:Chang, Leilei;Chen, Yanting;Xu, Yun
通讯作者:Xu, Yun
Evaluation of a Mitochondrial Disease Criteria Scoring System on Mitochondrial Encephalomyopathy in Chinese Patients
线粒体疾病标准评分系统对中国线粒体脑肌病患者的评价
DOI:10.3109/00207454.2012.732975
发表时间:2012-09
期刊:Int J Neurosci
影响因子:--
作者:Niu Q;Zhang SN;Wang ZY;Xu Y
通讯作者:Xu Y
Evaluation of apparent diffusion coefficient mappings in amnestic mild cognitive impairment using an image analysis software brain search
使用图像分析软件大脑搜索评估遗忘性轻度认知障碍的表观扩散系数映射
DOI:--
发表时间:--
期刊:Acta Radiologica
影响因子:1.3
作者:Xu J;Cao WS;Zhu B;Xu Y
通讯作者:Xu Y
Axial Diffusivity and Tensor Shape as Early Markers to Assess Cerebral White Matter Damage Caused by Brain Tumors Using Quantitative Diffusion Tensor Tractography
轴向扩散率和张量形状作为早期标记,利用定量扩散张量纤维束成像评估脑肿瘤引起的脑白质损伤
DOI:10.1111/j.1755-5949.2012.00354.x
发表时间:2012-01-01
期刊:CNS NEUROSCIENCE & THERAPEUTICS
影响因子:5.5
作者:Chen, Fei;Zhang, Xin;Zhang, Bing
通讯作者:Zhang, Bing
靶向Ifitm2逆转CSVD脑白质损伤的机制及其临床价值
- 批准号:82130036
- 项目类别:重点项目
- 资助金额:293万元
- 批准年份:2021
- 负责人:徐运
- 依托单位:
小胶质细胞环境感应元件P2ry13在缺血性脑损伤中的作用及机制研究
- 批准号:81920108017
- 项目类别:国际(地区)合作与交流项目
- 资助金额:249万元
- 批准年份:2019
- 负责人:徐运
- 依托单位:
Nur77对小胶质细胞介导的神经炎症和缺血性脑损伤的作用及其机制
- 批准号:81630028
- 项目类别:重点项目
- 资助金额:280.0万元
- 批准年份:2016
- 负责人:徐运
- 依托单位:
Fas/FasL介导小胶质细胞-T细胞Crosstalk与缺血性脑免疫炎症的研究
- 批准号:81230026
- 项目类别:重点项目
- 资助金额:280.0万元
- 批准年份:2012
- 负责人:徐运
- 依托单位:
Malibatol A 激活PPARgamma促进替代型小胶质细胞形成保护缺血性脑损伤
- 批准号:81171085
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:60.0万元
- 批准年份:2011
- 负责人:徐运
- 依托单位:
PSD-93基因介导缺血性脑损伤的分子机制研究
- 批准号:30670739
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:30.0万元
- 批准年份:2006
- 负责人:徐运
- 依托单位:
Cart基因保护缺血性脑损害及其分子机制的研究
- 批准号:30470612
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:22.0万元
- 批准年份:2004
- 负责人:徐运
- 依托单位:
国内基金
海外基金
