以IL-17信号中SHP-2/Act1相互作用界面为靶标的新型免疫炎症调控

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81330079
  • 项目类别：
    重点项目
  • 资助金额：
    290.0万
  • 负责人：
    徐强
  • 依托单位：
    南京大学
  • 学科分类：
    H3504.抗炎与免疫药物药理
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2018-12-31

项目摘要

This study is based on our previous findings on the novel molecular event, SHP-2/Act1 interaction in IL-17 signaling. We will elucidate the binding of SHP-2 with Act1 by various methods including SPR, ITC and FRET, examine the role of the interaction in the immunoinflammation mediated by IL-17 and the effective patterns, and confirm the interaction by using joint tissues and cells isolated from patients with arthritis. We also want to clarify the molecular basis for the binding by protein truncation, amino acid mutation and molecular docking to find the structure of interaction interface of SHP-2/Act1. Then the role of IL-17R、IKKi、TRAF5、TRAF6、TRAF3 and other molecules in the regulation and the effects of SHP-2 inhibitors and activators and those targeting Act1 on the interaction will be investigated to provide a new method for drug targeting. On the basis of these efforts, we will design and synthesize a series of compounds targeting the interaction interface of SHP-2/Act1. Finally we will examine the effect of the chosen compound on the immunoinflammations including experimental autoimmune encephalomyelitis and collagen-induced arthritis in mice. This study will be useful for the discovery of a novel approach to the regulation of immunoinflammation.
基于我们前期研究发现的IL-17信号新分子事件—SHP-2/Act1相互作用，本项目拟用SPR、ITC、FRET等多种方法验证SHP-2/Act1间的结合，探讨该相互作用在IL-17信号介导的免疫炎症中的作用及其作用方式，并在关节炎患者组织样本及细胞上验证；用蛋白截短法、关键氨基酸突变、计算机模拟等方法阐明其相互作用的分子基础，确定相互作用界面的结构；进一步探讨IL-17R、IKKi、TRAF5、TRAF6、TRAF3及其它胞内分子对SHP-2/Act1相互作用的调控，探讨SHP-2抑制剂、促进剂及影响Act1的化合物对SHP-2/Act1相互作用的调控，以发现药物调控该相互作用的切入点；在此基础上基于阻断相互作用界面设计并合成系列化合物，确立阻断界面结合的化合物并用于治疗小鼠实验性脑脊髓炎或胶原性关节炎等免疫炎症。本研究可为发现针对IL-17信号的免疫炎症新调控方法打下基础。

结项摘要

IL-17信号在多种自身免疫性疾病的发生发展过程中起重要作用。本项目通过多种方法证实了SHP-2与Act1的结合，并证实这种相互作用在细胞体系和IL-17相关的自身免疫性疾病模型中均有发生。进一步阐明了SHP-2/Act1相互作用的分子基础，确定了相互作用界面的结构。发现SHP-2可促进Act1与IL-17R的结合，并通过非TRAF5依赖途径分别与GRB2、IkBa相互作用介导ERK和p65的磷酸化。通过GEO数据库分析，与健康对照相比，SHP-2在多种疾病患者组织中的表达均有不同程度的上升。同时，疾病模型及相应靶细胞中SHP-2 mRNA及蛋白水平也呈高表达，这不仅影响了疾病的病理进程，而且改变了IL-17信号的转导途径，即：与经典的IL-17R-Act1-TRAF5和IL-17R-Act1-TRAF6途径不同，一些自身免疫性疾病的病理状态下，IL-17作用于IL-17R后的信号转导主要以IL-17R-Act1-SHP-2的方式来进行。我们还确认了调控SHP-2/Act1相互作用界面的小分子艾拉莫德与Act1结合的结构功能域；设计并合成了系列类似物。该研究对IL-17相关疾病的治疗具有指导意义。

项目成果

期刊论文数量（23）
专著数量（0）
科研奖励数量（2）
会议论文数量（5）
专利数量（2）
Inducible SHP-2 activation confers resistance to imatinib in drug-tolerant chronic myeloid leukemia cells
诱导性 SHP-2 激活赋予耐药慢性粒细胞白血病细胞对伊马替尼的耐药性。
  • DOI：
    10.1016/j.taap.2018.09.044
  • 发表时间：
    2018-12-01
  • 期刊：
    TOXICOLOGY AND APPLIED PHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Li, Xin;Pang, Juan;Xu, Qiang
  • 通讯作者：
    Xu, Qiang
A new pharmacological effect of levornidazole: Inhibition of NLRP3 inflammasome activation
左奥硝唑的新药理作用：抑制NLRP3炎症小体激活
  • DOI：
    10.1016/j.bcp.2015.06.030
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Biochemical Pharmacology
  • 影响因子：
    5.8
  • 作者：
    Wang Xingqi;Wang Shiyu;Hu Chunhui;Chen Wei;Shen Yan;Wu Xuefeng;Sun Yang;Xu Qiang
  • 通讯作者：
    Xu Qiang
Discovery of imidazoleisoindole derivatives as potent IDO1 inhibitors: Design, synthesis, biological evaluation and computational studies
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  • DOI：
    10.1016/j.ejmech.2017.09.025
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    European Journal of Medicinal Chemistry
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Zou Yi;Wang Fang;Wang Yan;Sun Qirui;Hu Yue;Li Yuezhen;Liu Wen;Guo Wenjie;Huang Zhangjian;Zhang Yihua;Xu Qiang;Lai Yisheng
  • 通讯作者：
    Lai Yisheng
Anti-inflammatory actions of Caesalpinin M2 in experimental colitis as a selective glucocoricoid receptor modulator
Caesalpinin M2 作为选择性糖皮质激素受体调节剂对实验性结肠炎的抗炎作用
  • DOI：
    10.1016/j.bcp.2018.02.003
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Biochemical Pharmacology
  • 影响因子：
    5.8
  • 作者：
    Xiang Gang;Fan Minmin;Ma Yuzhu;Wang Miao;Gao Jian;Chen Jingwei;Li Xin;Xue Wenwen;Wang Yixuan;Gao Huiyuan;Shen Yan;Xu Qiang
  • 通讯作者：
    Xu Qiang
Inhibition of autophagy by andrographolide resensitizes cisplatin-resistant non-small cell lung carcinoma cells via activation of the Akt/mTOR pathway
穿心莲内酯抑制自噬通过激活 Akt/mTOR 通路使顺铂耐药的非小细胞肺癌细胞重新敏感
  • DOI：
    10.1016/j.taap.2016.09.009
  • 发表时间：
    2016-11-01
  • 期刊：
    TOXICOLOGY AND APPLIED PHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Mi, Shanwei;Xiang, Gang;Xu, Qiang
  • 通讯作者：
    Xu, Qiang

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  • 通讯作者：
    Offshore Eng

其他文献

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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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