糖基转移酶抑制剂衣霉素(Tunicamycin)的全合成和多样性合成研究

批准号：

21372253

项目类别：

面上项目

资助金额：

90.0 万元

负责人：

俞飚

依托单位：

中国科学院上海有机化学研究所

学科分类：

生物分子的化学生物学

结题年份：

2017

批准年份：

2013

项目状态：

已结题

项目参与者：

陈小平、朱大鹏、王生阳

关键词：

糖基转移酶抑制剂立体选择性全合成衣霉素糖苷化

项目摘要

结项摘要

项目成果

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中文摘要

衣霉素Tunicamycin是一类从细菌Streptomyces lysosuperficus的发酵物中分离得到的核苷糖缀类抗生素，由氨基葡萄糖、氨基半乳糖、尿苷以及脂肪边链四部分构成。这种与糖基转移酶给体相似的独特结构，使其具有罕见的能够抑制糖基转移酶的特性，是一类重要的研究糖基转移酶功能的分子工具。本项目将应用本课题组发展的新型一价金催化糖苷化方法，发展一条简洁高效的路线来完成衣霉素的全合成，并实现结构多样性的系列类似物的合成。为后续的构效关系和生物探针研究打下基础。

英文摘要

Tunicamycin, isolated from the fermentation of Streptomyces lysosuperficus, constitutes a unique family of antibiotics, which consist of glucosamine, galactosamine, uracil and aliphatic chain. Due to the structural similarity of tunicamycin to that of the glycosyltransferase donor, this type of compounds shows potent inhibitory activities against glycosyltransferase and has been widely used as tools in the studies on the function of glycosyltransferase. In this project, we aim to develop an efficient and concise approach to the total synthesis and diversity-oriented synthesis of tunicamycin, taking advantage of the Au(I)-catalyzed glycosylation methodology developed recently in our group. The accessibility of tunicamycin and congeners is essential for the future structure-activity relationship and bioprobe studies.

衣霉素是一类结构复杂的核苷类抗生素，与糖基转移酶给体（糖—焦磷酸—核苷缀合物）有结构类似性。该类化合物具有极强的抑制N-连糖蛋白合成的活性，是少见的糖基转移酶抑制剂。在本项目的研究中，我们以廉价的氨基葡萄糖、氨基半乳糖、核糖和尿苷等为原料，完成了对衣霉素V的化学全合成。此合成采取了一种多样性的路线，在兼顾合成效率的同时，又可以通过替换不同砌块来快速得到多种类似物。我们通过替换脂肪链、碱基、氨基和立体构型等方式，合成了衣霉素的9个异构体。随后通过合作研究，分别以杆菌和酵母菌为模型对合成得到的化合物进行了活性测试。构效关系数据显示在将衣霉素上的不饱和脂肪长链还原成饱和的脂肪长链后，能够在保持其抗细菌活性的前提下，大幅降低其对真核生物的毒性。这一结果对于开发衣霉素的成药性有着重要意义。针对此项目中的关键碳苷键和1,2-顺式糖苷键的构建，我们对相应的方法学也进行了研究，发展了利用一价金催化来构建碳苷键和控制1,2-顺式糖苷键构型的方法。

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