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糖基转移酶抑制剂衣霉素(Tunicamycin)的全合成和多样性合成研究
结题报告
批准号:
21372253
项目类别:
面上项目
资助金额:
90.0 万元
负责人:
俞飚
学科分类:
B0702.生物分子的化学生物学
结题年份:
2017
批准年份:
2013
项目状态:
已结题
项目参与者:
陈小平、朱大鹏、王生阳
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中文摘要
衣霉素Tunicamycin是一类从细菌Streptomyces lysosuperficus的发酵物中分离得到的核苷糖缀类抗生素,由氨基葡萄糖、氨基半乳糖、尿苷以及脂肪边链四部分构成。这种与糖基转移酶给体相似的独特结构,使其具有罕见的能够抑制糖基转移酶的特性,是一类重要的研究糖基转移酶功能的分子工具。本项目将应用本课题组发展的新型一价金催化糖苷化方法,发展一条简洁高效的路线来完成衣霉素的全合成,并实现结构多样性的系列类似物的合成。为后续的构效关系和生物探针研究打下基础。
英文摘要
Tunicamycin, isolated from the fermentation of Streptomyces lysosuperficus, constitutes a unique family of antibiotics, which consist of glucosamine, galactosamine, uracil and aliphatic chain. Due to the structural similarity of tunicamycin to that of the glycosyltransferase donor, this type of compounds shows potent inhibitory activities against glycosyltransferase and has been widely used as tools in the studies on the function of glycosyltransferase. In this project, we aim to develop an efficient and concise approach to the total synthesis and diversity-oriented synthesis of tunicamycin, taking advantage of the Au(I)-catalyzed glycosylation methodology developed recently in our group. The accessibility of tunicamycin and congeners is essential for the future structure-activity relationship and bioprobe studies.
衣霉素是一类结构复杂的核苷类抗生素,与糖基转移酶给体(糖—焦磷酸—核苷缀合物)有结构类似性。该类化合物具有极强的抑制N-连糖蛋白合成的活性,是少见的糖基转移酶抑制剂。在本项目的研究中,我们以廉价的氨基葡萄糖、氨基半乳糖、核糖和尿苷等为原料,完成了对衣霉素V的化学全合成。此合成采取了一种多样性的路线,在兼顾合成效率的同时,又可以通过替换不同砌块来快速得到多种类似物。我们通过替换脂肪链、碱基、氨基和立体构型等方式,合成了衣霉素的9个异构体。随后通过合作研究,分别以杆菌和酵母菌为模型对合成得到的化合物进行了活性测试。构效关系数据显示在将衣霉素上的不饱和脂肪长链还原成饱和的脂肪长链后,能够在保持其抗细菌活性的前提下,大幅降低其对真核生物的毒性。这一结果对于开发衣霉素的成药性有着重要意义。针对此项目中的关键碳苷键和1,2-顺式糖苷键的构建,我们对相应的方法学也进行了研究,发展了利用一价金催化来构建碳苷键和控制1,2-顺式糖苷键构型的方法。
期刊论文列表
专著列表
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会议论文列表
专利列表
Selective catalytic hydrogenation of the N-acyl and uridyl double bonds in the tunicamycin family of protein N-glycosylation inhibitors
蛋白质 N-糖基化抑制剂衣霉素家族中 N-酰基和尿苷双键的选择性催化氢化
DOI:10.1038/ja.2017.141
发表时间:2017-11
期刊:The Journal of Antibiotics
影响因子:--
作者:Neil PJ Price;Michael A Jackson;Karl E Vermillion;Judith A Blackburn;Jiakun Li;Biao Yu
通讯作者:Biao Yu
Stereoselective synthesis of beta-rhamnopyranosides via gold(I)-catalyzed glycosylation with 2-alkynyl-4-nitro-benzoate donors
通过金 (I) 催化的 2-炔基-4-硝基-苯甲酸酯供体糖基化立体选择性合成 β-吡喃鼠李糖苷
DOI:10.1039/c5ob02551f
发表时间:2015
期刊:Organic & Biomolecular Chemistry
影响因子:3.2
作者:Yugen Zhu;Zhengnan Shen;Wei Li;Biao Yu
通讯作者:Biao Yu
DOI:--
发表时间:2017
期刊:The Journal of Antibiotics
影响因子:--
作者:Neil PJ Price;Trina M Hartman;Jiakun Li;Kiran K Velpula;Todd A Naumann;Maheedhara R Guda;Biao Yu;Kenneth M Bischoff
通讯作者:Kenneth M Bischoff
DOI:10.1002/anie.201501890
发表时间:2015-05-26
期刊:ANGEWANDTE CHEMIE-INTERNATIONAL EDITION
影响因子:16.6
作者:Li, Jiakun;Yu, Biao
通讯作者:Yu, Biao
Highly Stereoselective -Mannopyranosylation via the 1--Glycosyloxy-isochromenylium-4-gold(I) Intermediates
通过 1-α-Glycosyloxy-isochromenylium-4-gold(I) 中间体进行高度立体选择性 β-吡喃甘露糖基化
DOI:10.1002/chem.201500648
发表时间:2015-06-08
期刊:CHEMISTRY-A EUROPEAN JOURNAL
影响因子:4.3
作者:Zhu, Yugen;Yu, Biao
通讯作者:Yu, Biao
天然孕甾皂苷的合成和高效糖苷化方法的研究
新型抗生素Amycolamicin的全合成和构效关系研究
食欲抑制剂皂苷P57及其同系物的活性和作用机理研究
复杂糖缀合物的合成及高效糖苷化方法的研究
肝素类寡糖的合成及肝素酶识别底物的研究
螺甾烷皂甙探针的制备及其在细胞内靶分子的研究
肝素酶抑制剂的研究
四个抗肿瘤活性复杂天然大环化合物的全合成研究
抗肿瘤皂甙OSW1的化学生物学研究
糖基三氟乙酰亚胺酯作为给体的糖苷化反应研究
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