EBV-miR-BART1调控肿瘤细胞-巨噬细胞相互作用促进鼻咽癌侵袭转移的分子机制研究

批准号:
81572644
项目类别:
面上项目
资助金额:
60.0 万元
负责人:
李欣
依托单位:
学科分类:
H1818.肿瘤免疫治疗
结题年份:
2019
批准年份:
2015
项目状态:
已结题
项目参与者:
申聪香、吕晓明、陈玉香、丁腾腾、吴菊萍
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中文摘要
肿瘤微环境中巨噬细胞(Mφ)在细胞或免疫调节因子作用下分化成M2表型后,能通过不同机制促进肿瘤侵袭转移和临床进展。我们近来发现稳定过表达EBV-miR-BART1鼻咽癌细胞能促进共培养的Mφ向M2型分化,伴随肿瘤细胞与Mφ的STAT3激活和一个新的M2相关Lnc-M2的高表达。据此提出BART1能调控肿瘤微环境进而促进肿瘤侵袭转移假说。为验证假说,本项目首先通过临床样本分析和体内外实验,明确BART1能加强肿瘤细胞与Mφ的相互作用促进鼻咽癌侵袭转移。然后,利用共培养、体内外转移实验,结合细胞因子和蛋白表达分析等,从肿瘤细胞和Mφ两个层面,揭示BART1调控Mφ向M2型分化的内在机制及与肿瘤侵袭转移关系。最后,结合BART1激活STAT3,分析Lnc-M2转录激活和体内外功能,并探索其在BART1介导Mφ向M2型分化和促肿瘤侵袭转移中的作用机制。该项目有望提出EBV促鼻咽癌侵袭转移的新观点。
英文摘要
It is in tumor microenvironment that macrophages (Mφ) can be differentiated into M2-polarized phenotype in the presence of various cytokines or immune-regulating factors, thereby promoting tumor invasion, metastasis and clinical progression through various mechanisms. Preliminarily, we observed that EBV-miR-BART1-stably overexpressing NPC cells could promote the differentiation of co-cultured M0-Mφ into M2-Mφ, accompanied by activated STAT3 in both tumor cells and Mφ and increased expression of a newly discovered Lnc-M2 in M2-Mφ. Therefore, we hypothesize that EBV-miR-BART1 may modulate tumor microenvironment, contributing to NPC invasion and metastasis. To validate this, we are initially carrying out clinical sample analyses, in vitro and in vivo experiments to clarify that BART1 can strengthen mutual reaction between tumor cell and Mφ, favoring NPC invasion and metastasis. Subsequently, using co-culture experiments, cytokine analyses, protein expression analyses and in vitro & in vivo invasion/metastasis experiments, we will, at two angles (tumor cell and Mφ), explore underlying mechanisms of BART1-regulated differentiation of Mφ into M2 and its relation with tumor invasion and metastasis. Finally, following the activation of STAT3 pathway induced by BART1, we are trying to analyze the transcriptional activation and in vitro/in vivo functions of Lnc-M2, and further elucidate its mechanism of action in BART1-mediated differentiation of Mφ into M2 phenotype and promotion of tumor invasion and metastasis. We hope that this project can provide new insights into the relation of EBV with NPC invasion and metastasis.
本项目按照年度计划的要求完成甚至超额完成了各项任务指示。1)完成了鼻咽癌临床样本分析和一系列共培养实验与分析;2)完成了M0型和M2型巨噬细胞的lncRNA和mRNA表达谱芯片分析与验证,发现了巨噬细胞浸润数量与NPC临床和病理的有非常密切的相关性,发现了EBV-miR-BART1(+)鼻咽癌细胞更易诱导巨噬细胞向M2分化并与鼻咽癌细胞侵袭转移相关。3)发现了与M2型巨噬细胞特异相关的长非编码RNA “Lnc-M2”,阐明了lnc-M2在2型巨噬细胞中的特异高度表达的特性、在M2巨噬细胞中免疫抑制作用、Lnc-M2-PKA-CERB分子调控通路机制;4)发现了STAT3转录因子结合lnc-M2的启动子促进lnc-M2上游转录激活的机制;5)最后,通过猴同源lnc-M2对猴M2型巨噬细胞分化的研究,进一步验证和阐明了Lnc-M2的作用机制。通过研究,我们有针对性地提出了鼻咽癌侵袭转移的新观点。.项目实施四年来,课题组保质保量地完成了各项研究内容。培养研究生3人,以通讯作者发表了SCI论文4篇,其中一区1篇、三区3篇,申报发明专利2项,并已完成大论文的撰写,并准备投稿。在此基础上,课题组与香港大学合作,拿到了国家自然科学基金中港联合项目(间质巨噬细胞与EB病毒感染相互作用下所产生的侵袭性伪足对促进鼻咽癌转移的机理和临床病理学研究,81861168033), 于2019年主办成立了中国研究型医院学会病毒肿瘤学专委会(本人为主任委员),并组织召开了第一届全国病毒肿瘤学学术大会。我们还进行了转化医学方面的相关研究,针对EB病毒编码的miRNAs,利用iRGD-标记外泌体输送antagomir进行鼻咽癌靶向治疗研究,在抗新生血管和抗肿瘤生长治疗方面取得成果,文章投稿Biomaterials杂志(revised),并申报了发明专利。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
The important role of the receptor for activated C kinase 1 (RACK1) in nasopharyngeal carcinoma progression.
活化C激酶1(RACK1)受体在鼻咽癌进展中的重要作用
DOI:10.1186/s12967-016-0885-x
发表时间:2016-05-11
期刊:Journal of translational medicine
影响因子:7.4
作者:Peng H;Gong PG;Li JB;Cai LM;Yang L;Liu YY;Yao KT;Li X
通讯作者:Li X
Higher methylation intensity induced by EBV LMP1 via NF-κB/DNMT3b signaling contributes to silencing of PTEN gene.
EBV LMP1 通过 NF-kappa B/DNMT3b 信号传导诱导的较高甲基化强度有助于 PTEN 基因的沉默
DOI:10.18632/oncotarget.9474
发表时间:2016-06-28
期刊:Oncotarget
影响因子:--
作者:Peng H;Chen Y;Gong P;Cai L;Lyu X;Jiang Q;Wang J;Lu J;Yao K;Liu K;Li J;Li X
通讯作者:Li X
EBV-miR-BART1-5P activates AMPK/mTOR/HIF1 pathway via a PTEN independent manner to promote glycolysis and angiogenesis in nasopharyngeal carcinoma
EBV-miR-BART1-5P通过PTEN独立方式激活AMPK/mTOR/HIF1通路,促进鼻咽癌中的糖酵解和血管生成。
DOI:10.1371/journal.ppat.1007484
发表时间:2018-12-01
期刊:PLOS PATHOGENS
影响因子:6.7
作者:Lyu, Xiaoming;Wang, Jianguo;Li, Xin
通讯作者:Li, Xin
EBV-miR-BART7-3p Imposes Stemness in Nasopharyngeal Carcinoma Cells by Suppressing SMAD7
EBV-miR-BART7-3p 通过抑制 SMAD7 赋予鼻咽癌细胞干性。
DOI:10.3389/fgene.2019.00939
发表时间:2019-10-17
期刊:FRONTIERS IN GENETICS
影响因子:3.7
作者:Cai, Longmei;Long, Yufei;Li, Xin
通讯作者:Li, Xin
ALDH1A2通过视黄酸途径调控血管平滑肌细胞表型转变促进主动脉瘤/夹层发生的作用及机制
- 批准号:--
- 项目类别:--
- 资助金额:52万元
- 批准年份:2022
- 负责人:李欣
- 依托单位:
Nicotine诱导YTHDF3表观调控IFITM1影响EB病毒上皮侵入的作用机制
- 批准号:--
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:53万元
- 批准年份:2022
- 负责人:李欣
- 依托单位:
TGF-β/AMPK信号通路介导马凡综合征的血管干细胞早衰及对其进行调控的治疗作用研究
- 批准号:81871599
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:57.0万元
- 批准年份:2018
- 负责人:李欣
- 依托单位:
Rap1/NF-κB信号通路介导间充质干细胞的免疫调理作用及其强化表达对PR-MODS的防治
- 批准号:81671882
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:52.0万元
- 批准年份:2016
- 负责人:李欣
- 依托单位:
诱导性多能干细胞源性MSCs通过线粒体输送对心跳骤停后脑损伤的保护
- 批准号:81471832
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:72.0万元
- 批准年份:2014
- 负责人:李欣
- 依托单位:
EBV-miR-BART7靶向人宿主基因PTEN和AnxA1调控EMT促进鼻咽癌侵袭转移的研究
- 批准号:81372895
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:72.0万元
- 批准年份:2013
- 负责人:李欣
- 依托单位:
天然产物白杨素提高顺铂抗肿瘤活性及p53调控机制研究
- 批准号:81202199
- 项目类别:青年科学基金项目
- 资助金额:23.0万元
- 批准年份:2012
- 负责人:李欣
- 依托单位:
诱导性多能干细胞来源的MSCs对心跳骤停后MODS的免疫调理作用及机制研究
- 批准号:81272062
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:70.0万元
- 批准年份:2012
- 负责人:李欣
- 依托单位:
在鼻咽癌中调控关键抑癌基因TGFBR2的miRNAs的鉴定及功能研究
- 批准号:30973292
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:31.0万元
- 批准年份:2009
- 负责人:李欣
- 依托单位:
miR-21介导抑癌基因PDCD4调控翻译起始因子影响鼻咽癌生长及侵袭
- 批准号:30872856
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:31.0万元
- 批准年份:2008
- 负责人:李欣
- 依托单位:
国内基金
海外基金
