去酰基化酶sirtuins对IgA+ B细胞介导肠癌免疫抑制的调控研究

批准号:
81730045
项目类别:
重点项目
资助金额:
293.0 万元
负责人:
储以微
依托单位:
学科分类:
H11.医学免疫学
结题年份:
2022
批准年份:
2017
项目状态:
已结题
项目参与者:
刘荣花、张丹、钱静、陆舟、王芳、钱嘉文、刘嘉婧、王月弟
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中文摘要
免疫抑制是介导肿瘤进展的重要因素,其中调节性B细胞(Bregs)是该领域的新增点,我们前期发现IgA+B细胞在肠癌组织富集并与疾病进展相关,可能是一类具有肠道组织特异性的浆细胞样Bregs,但关于其抑制性效应模式及形成机制的研究还是空白。我们发现代谢相关的去酰基化酶sirtuins(SIRTs)可能是调控IgA+B细胞生成及抑制性发挥的重要分子。为此,本项目拟通过小鼠结肠癌模型及肠癌患者样本,联合IgA/SIRTs基因工程鼠及免疫代谢分析等技术,系统性解析B细胞分化为IgA+B细胞的分子机制,明确肠道肿瘤微环境联合SIRTs去酰基化介导的代谢重编程对IgA+B细胞分化和免疫抑制功能的调控,及其在肠癌进展中的作用。该项目以SIRTs-IgA+B-免疫调控为主线,从免疫代谢角度解释肿瘤微环境下驱动B细胞亚群免疫抑制形成的机制,以期在理论上获得新突破,在应用上发现新途径。
英文摘要
Immunosuppression is an important factor in tumor progression, and the regulatory B cells (Bregs) are emerging as a new essential point in this field. Our previous data showed that IgA positive (+) B lymphocytes were abundant in colorectal cancer tissues and correlated to the poor prognosis of patients, which might be a new type of Bregs with plasma cell phenotypes and intestinal specificity. However, the mechanisms underlying the regulatory pattern of IgA+B cells and their formation remain to be extensively elucidated. Our recent data suggest that metabolism associated sirtuins (SIRT) was abnormal in IgA+B cells, and might be a key regulator in the cell differentiation and function. Therefore, by using SIRTs/IgA+B cell deficient mouse model, clinical samples, as well as metabonomics analysis, this project aims to provide a systematic analysis of the molecular mechanisms of B cell differentiation into immunosuppressive IgA+B cells, and clarify the contribution of tumor microenvironment-triggered and SIRTs-related metabolic reprogramming in this process. Based on the SIRTs-IgA+B cells-regulatory axis, this project will reveal the formation and function of immunosuppressive B cell subsets in colorectal cancer in the perspective of immune metabolism, which might be of promising in finding a theory breakthrough in B cell associated tumor immunosuppression, and develop the new treatment strategy against colorectal cancer.
B 细胞是肿瘤核心免疫网络中强大的、多方面的参与者。我们课题组前期发现IgA+ B细胞是肠癌重要免疫负性调控细胞,并且随着肿瘤进展明显富集。为此,本项目按照既定计划,重点针对IgA+B细胞展开了多维度、系统性研究。项目已完成既定目标,并针对肠癌浸润B细胞进行了拓展研究,获得了肿瘤浸润B细胞的系列成果。包括:(1) 明确了IgA+B 细胞在肠癌进展期富集,并通过抑制CD8+T细胞的杀伤功能促进肠癌进展;(2) 发现了调控IgA+B细胞浸润的微小RNA miRNA15a/16-1,以及促进调节性功能获得的SIRT1分子,表观分子HOTAIR、TET2;(3) 创新性引入饮食与代谢调控,发现模拟禁食饮食通过促进脂肪酸氧化下调IgA+B细胞分化。(4) 解析肠癌浸润B细胞图谱的基础上,发现了介导肠癌免疫抑制的B细胞新亚群LARS B,针对其亮氨酸营养偏好性,提出亮氨酸节律饮食抗癌策略。相关研究成果发表SCI论著共8篇,发表在Immunity, Gastroenterology, Hepatology, Immunology, Frontiers in immunology等免疫学和消化病权威。荣获上海市自然科学二等奖,受邀在国际免疫学大会、中国免疫学全国免疫学会议等国内外重要免疫学及肿瘤学大会发言7次。培养研究生6名,博士后1名。项目针对肠癌B细胞取得的系列研究成果,不仅拓展了肿瘤相关B细胞的基础理论,也为开发基于B细胞的肿瘤免疫新疗法奠定了基础。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Ten-eleven translocation-2 inactivation restrains IL-10-producing regulatory B cells to enable antitumor immunity in hepatocellular carcinoma
10-11 易位-2 失活抑制产生 IL-10- 的调节性 B 细胞,从而在肝细胞癌中实现抗肿瘤免疫
DOI:10.1002/hep.32442
发表时间:2022-04-27
期刊:HEPATOLOGY
影响因子:13.5
作者:Lu, Zhou;Liu, Ronghua;Cai, Jiabin
通讯作者:Cai, Jiabin
Exosomal lncRNA HOTAIR induces PDL1+ B cells to impede anti-tumor immunity in colorectal cancer
外泌体 lncRNA HOTAIR 诱导 PDL1 B 细胞阻碍结直肠癌的抗肿瘤免疫
DOI:10.1016/j.bbrc.2023.01.005
发表时间:2023
期刊:Biochemical and Biophysical Research Communications
影响因子:3.1
作者:Zhangjuan Xie;Jie Xia;Mengxia Jiao;Pengyuan Zhao;Zhiqiang Wang;Shengli Lin;Yun Xing;Yifan Li;Zhou Lu;Ziwen Zhong;Changhong Miao;Pinghong Zhou;Jiawen Qian;Luman Wang;Dan Zhang;Jie Gu;Yiwei Chu;Ronghua Liu
通讯作者:Ronghua Liu
DOI:https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2023.01.005
发表时间:2023
期刊:Biochemical and Biophysical Research Communications
影响因子:--
作者:Zhangjuan Xie;Jie Xia;Mengxia Jiao;Pengyuan Zhao;Zhiqiang Wang;Shengli Lin;Yun Xing;Yifan Li;Zhou Lu;Ziwen Zhong;Changhong Miao;Pinghong Zhou;Jiawen Qian;Luman Wang;Dan Zhang;Jie Gu;Yiwei Chu;Ronghua Liu
通讯作者:Ronghua Liu
MicroRNAs 15A and 16-1 Activate Signaling Pathways That Mediate Chemotaxis of Immune Regulatory B cells to Colorectal Tumors
MicroRNA 15A 和 16-1 激活介导免疫调节 B 细胞向结直肠肿瘤趋化的信号通路。
DOI:10.1053/j.gastro.2017.09.045
发表时间:2018-02-01
期刊:GASTROENTEROLOGY
影响因子:29.4
作者:Liu, Ronghua;Lu, Zhou;Chu, Yiwei
通讯作者:Chu, Yiwei
MicroRNA 15a/16-1 suppresses aryl hydrocarbon receptor-dependent interleukin-22 secretion in CD4+ T cells and contributes to immune-mediated organ injury
MicroRNA 15a/16-1 抑制 CD4(+) T 细胞中芳烃受体依赖性白介素 22 分泌,并导致免疫介导的器官损伤。
DOI:10.1002/hep.29573
发表时间:2018-03-01
期刊:HEPATOLOGY
影响因子:13.5
作者:Lu, Zhou;Liu, Jiajing;Chu, Yiwei
通讯作者:Chu, Yiwei
调节性B细胞在肿瘤微环境中的分化与应答机制研究
- 批准号:82330053
- 项目类别:重点项目
- 资助金额:220万元
- 批准年份:2023
- 负责人:储以微
- 依托单位:
基因编辑诱导中枢记忆性CAR-T细胞形成和维持的效应及机制研究
- 批准号:82130050
- 项目类别:重点项目
- 资助金额:291万元
- 批准年份:2021
- 负责人:储以微
- 依托单位:
调节性B细胞在疾病中分化的分子机制
- 批准号:31911530182
- 项目类别:国际(地区)合作与交流项目
- 资助金额:10万元
- 批准年份:2019
- 负责人:储以微
- 依托单位:
CD19+CD11b+B细胞在自身免疫性肠炎中的分化机制以及调节作用研究
- 批准号:31770992
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:60.0万元
- 批准年份:2017
- 负责人:储以微
- 依托单位:
TLR1/2信号依赖的小胶质细胞免疫学特征及抗脑胶质瘤作用研究
- 批准号:31570892
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:60.0万元
- 批准年份:2015
- 负责人:储以微
- 依托单位:
调节性B细胞在炎症性肠病中的调节作用及机制研究
- 批准号:81273215
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:70.0万元
- 批准年份:2012
- 负责人:储以微
- 依托单位:
microRNAs调控网络在炎症性肠病恶性转化中作用及其机制研究
- 批准号:91229110
- 项目类别:重大研究计划
- 资助金额:85.0万元
- 批准年份:2012
- 负责人:储以微
- 依托单位:
基于T细胞表面TLR2与BLP的模式识别介导肿瘤抗原特异性免疫应答的机制研究
- 批准号:81072408
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:40.0万元
- 批准年份:2010
- 负责人:储以微
- 依托单位:
抗肿瘤化疗对调节性T细胞的影响及机制研究
- 批准号:30872378
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:34.0万元
- 批准年份:2008
- 负责人:储以微
- 依托单位:
淋巴细胞减少状态下的肿瘤疫苗诱导的免疫重建及其机制研究
- 批准号:30571713
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:26.0万元
- 批准年份:2005
- 负责人:储以微
- 依托单位:
国内基金
海外基金
