Rolle von LRP2/Megalin in der Entwicklung des Vorderhirns

LRP2/megalin在中央静脉系统的低密度脂蛋白受体-受体基因家族MIT基本功能。我们将把胚胎从原始的和非原始的胚胎中分离出来，这是一种新的技术。Der Verlust der Rezeptorepression in Knokeout-Mäusen führt zu einer Fehlentwickung des Vorderhins and zu Holoprosenzephalie(HPE)。MIT Hilfe von Mausmodellen MIT ubiquitärem der konditionellem rezeptor-Genfefkt konnten wir zeigen，dass die die Funktion des Rezeptors im Neuroogthel night in im Dottersack für die Entwickung des Vorderhirns von entscheidender Bedeutung ist.他说：“我不知道你的意思是什么，我的意思是，我不知道你的意思是什么。Vergleichare Veränderungen在骨形态发生蛋白(BMPs)和胚胎骨形成蛋白(BMPs)中发现了转基因Tiermodellen MITöhter和Zentaler Regulatoren。在接收机构中，BMP-vignalwege wirkt和dass eine verstärkte Aktitiität的背部标志，SHH-ABHängier Differenzierungsprozesse and zu HPE führt。我是Vorliegenden Antrag Sollen Studien in der Maus，im Zebrafich and in Zellkulturen DurchgefüHRT wden，um die Rolle LRP2/Megalins in der dorso-ventralen Musterbildung des胚胎神经上皮细节aufzuklären。我们警告Aus diesen Studdien Wesentliche Neue Erkenntnisse zur Reguling der Vorderhirnentwickump，einer der Häufigsten Entwicklugsstörungen des menschlichen Gehirns。

LRP2/Megalin ist ein Rezeptor der LDL-Rezeptor Genfamilie mit essentieller Funktion in der Entwicklung des Zentralnervensystems. Der Rezeptor wird im Dottersack und im Neuroepithel des Embryos exprimiert und steuert über noch ungeklärte Mechanismen die Ausbildung der Vorderhirnstrukturen. Der Verlust der Rezeptorexpression in Knockout- Mäusen führt zu einer Fehlentwicklung des Vorderhins und zu Holoprosenzephalie (HPE). Mit Hilfe von Mausmodellen mit ubiquitärem oder konditionellem Rezeptor-Gendefekt konnten wir zeigen, dass die Funktion des Rezeptors im Neuroepithel nicht aber im Dottersack für die Entwicklung des Vorderhirns von entscheidender Bedeutung ist. Die Megalindefizienz im Neuroepithel führt zu einer Störung der dorso-ventralen Musterbildung des Neuralrohrs, zum Verlust der Expression von sonic hedgehog (SHH) im ventralen Neuroepithel und zu einer massiven Beeinträchtigung neuroepithelialer Differenzierungsprozesse. Vergleichbare Veränderungen finden sich in transgenen Tiermodellen mit erhöhter Aktivität der bone morphogenetic proteins (BMPs), zentraler Regulatoren der embryonalen Musterbildung. Ausgehend von unseren Vorarbeiten vertreten wir die Arbeitshypothese, dass Megalin als negativer Regulator dorsaler, BMP-vermittelter Signalwege wirkt und dass eine verstärkte Aktivität dorsaler Signale in rezeptor-defizienten Organismen zu einem Verlust ventraler, SHH-abhängiger Differenzierungsprozesse und zu HPE führt. Im vorliegenden Antrag sollen Studien in der Maus, im Zebrafisch und in Zellkulturen durchgeführt werden, um die Rolle LRP2/Megalins in der dorso-ventralen Musterbildung des embryonalen Neuroepithels im Detail aufzuklären. Wir erwarten aus diesen Studien wesentliche neue Erkenntnisse zur Regulation der Vorderhirnentwicklung in Vertebraten sowie zur Entstehung von HPE, einer der häufigsten Entwicklungsstörungen des menschlichen Gehirns.