Regulation und prognostische Bedeutung von Hypoxia-inducible factors (HIFs) und HIF-induzierten Effektormechanismen für die Ausbildung hypoxisch-ischämischer ZNS-Läsionen nach perinataler Hypoxie/Ischämie

缺氧和缺血导致ZNS-Läsionen在围产期严重缺氧。Angesichts der schwenakuten und chronischen Folgen für die neurologische Entwicklung der金德ist die Frühidentifikation von Risikoneugeborenen und die Etablierung spezifischer neuroprotektiver Therapien ein vorrangiges Ziel.缺氧诱导因子-1（HIF-1）和HIF-2是缺氧诱导因子的转录因子，它们具有明显的内源性调节适应机制。在特定的Zielgene（EPO，VEGF，u.a.）通过调节HIF的血管生成、代谢、迁移和差异，可使缺氧-缺血性ZNSLAsionen darstellen的Gehirnentwicklung sowie基本适应性过程。本文主要研究缺氧诱导因子（HIF-1a，HIF-2a）对氧敏感性的影响。HIF-1 α（皮质神经元，Gliazellen）和FHF-2a（Gliazellen，Gefässendothel）的Zelltype特异性激活在缺氧适应中对HIF-1 α-Isoformen功能的补充作用下具有差异性。通过一种HIF协同效应的药理学稳定性，通过一种新的HIF-Zielgenen药物制剂，可以韦尔登HIF协同效应，就像第一次实验所获得的数据一样，是不确定的。因此，我们可以改变HIF-Stabilisierung，在Hinblick auf Veränderungen essentieller Entwicklungsprozesse，ungeklärt.Die geplanten Untersuchungen prüfen die Hypothese，dass HIF-Stabilisatoren im frühen Stadium der Gehirnreifung neuroprotektiv planken。本文介绍了HIF-1 α在ZNS神经系统中的表达和功能（神经保护与神经保护），以及建立了一个具有缺氧特点的动物模型。分析的重点是HIF-α在神经元和胶质细胞中的差异表达调节因子，以及通过药物稳定HIF-α（脯氨酰羟化酶抑制剂，PHI）来抑制低氧诱导的神经变性。Um potentielle Veränderungen früher Gehirnentwicklungsprozesse zu erfassen，韦尔登diGefäßentwicklung and neuronale Migration nach PHI-Therapie unter Normoxie and in der Regenerationmigrase nach Hypoxie analysiert.与促红细胞生成作用有关的韦尔登效应。本研究首先探讨了对新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）的早期神经保护治疗，即HIF-α-调节基因和蛋白质是诊断HIE的重要标志物，并对HIE的预后有重要影响。本文通过对新生儿窒息后血小板和白细胞的分子生物学研究，对新生儿窒息后的治疗进行了探讨，为患者提供了一种特殊的治疗方法（z.B. Hypoglobe，HIF-稳定）bedürfen。

Hypoxie und Ischämie stellen die häufigsten Ursachen perinatal erworbener ZNS-Läsionen bei Früh- und Reifgeborenen dar. Angesichts der schweren akuten und chronischen Folgen für die neurologische Entwicklung der Kinder ist die Frühidentifikation von Risikoneugeborenen und die Etablierung spezifischer neuroprotektiver Therapien ein vorrangiges Ziel. Die Hypoxie-induzierbaren Transkriptionsfaktoren Hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) und HIF-2 wurden als wichtigste Regulatoren endogener adaptativer Mechanismen unter zerebralem Sauerstoffmangel charakterisiert. Durch die transkriptioneile Aktivierung spezifischer Zielgene (EPO, VEGF, u.a.) modulieren HIFs die zerebrale Vaskulogenese, Zellmetabolismus, zelluläre Migration und Differenzierung, die essentielle adaptative Prozesse während der Gehirnentwicklung sowie bei hypoxisch-ischämischen ZNSLäsionen darstellen. Dabei ist von einer Reifealter- und Organ-spezifischen Regulation der O2- sensitiven a-Untereinheit von HIF (HIF-la, HIF-2a) auszugehen. Eine Zelltyp-spezifische Aktivierung von HIF-la (cortikale Neurone, Gliazellen) und FHF-2a (Gliazellen, Gefässendothel) sowie eine differentielle Zielgenaktivierung unter Hypoxie sprechen für komplementäre Funktionen der HIF-a-Isoformen in der frühen Hypoxieadaptation des unreifen Gehirns. Ob durch eine pharmakologische Stabilisierung von HIF synergistische Effekte durch Aktivierung eines breiten Spektrums von HIF-Zielgenen erreicht werden kann, wie erste tierexperimentelle Daten vermuten lassen, ist unklar. Ebenso sind altersabhängige Wirkungen einer HIF-Stabilisierung, insbesondere im Hinblick auf Veränderungen essentieller Entwicklungsprozesse, ungeklärt.Die geplanten Untersuchungen prüfen die Hypothese, dass HIF-Stabilisatoren im frühen Stadium der Gehirnreifung neuroprotektiv wirken. Dazu wird die Expression und Funktion (neuroprotektiv vs. proapoptotisch) von HIF-a-regulierten vasoaktiven und neurotrophen Systemen des neonatalen ZNS anhand eines von der Arbeitsgruppe etablierten Mausmodells zur neonatalen systemischen Hypoxie charakterisiert. Besonderer Fokus der Analysen ist die differentielle Expression HIF-a-regulierter Faktoren in Neuronen und Gliazellen und das Ausmaß der Hypoxie-induzierten Neurodegeneration unter pharmakologischer Stabilisation von HIF-a (Prolyl-Hydroxylase-Inhibitoren, PHI). Um potentielle Veränderungen früher Gehirnentwicklungsprozesse zu erfassen, werden die Gefäßentwicklung und neuronale Migration nach PHI-Therapie unter Normoxie und in der Regenerationsphase nach Hypoxie analysiert. Die Ergebnisse werden in Relation zu Effekten einer Erythropoietin-Behandlung altersgleicher Mäuse bewertet. Die Untersuchungen dienen langfristig der Weiterentwicklung neuroprotektiver Therapieansätze nach Hypoxie des unreifen Gehirns.Ein weiteres Ziel des Projektes ist die Prüfung der Hypothese, dass sich HIF-a-regulierte Gene und Proteine als plazentare diagnostische Marker einer klinisch relevanten Gewebehypoxie in vivo eignen und als frühe Prognosefaktoren bei einer perinatalen hypoxisch-ischämischen Enzephalopathie (HIE) dienen. Hierzu erfolgen im Rahmen einer klinischen Studie molekularbiologische Untersuchungen aus Plazenta und Leukozyten von Neugeborenen nach perinataler Asphyxie, um eine Aussage zu treffen, welche Patienten einer spezifischen Therapie (z.B. Hypothermie, HIF-Stabilisatoren) bedürfen.