Regulation und prognostische Bedeutung von Hypoxia-inducible factors (HIFs) und HIF-induzierten Effektormechanismen für die Ausbildung der hypoxisch-ischämischen Enzephalopathie nach perinataler Asphyxie

缺氧诱导因子（HIF）和 HIF 诱导的效应机制对围产期窒息后缺氧缺血性脑病发展的调节和预后意义

• 批准号: 23118403
• 负责人: Professorin Dr. Regina Trollmann
• 金额: --
• 依托单位: Kinder- und Jugendklinik
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2005-12-31 至 2009-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/23118403?language=en
• 关键词: Regulation; und; prognostische; Bedeutung; von

Die hypoxisch-ischämische Enzephalopathie (HIE) infolge einer perinatalen Asphyxie hat durch die Häufigkeit akuter neonataler Komplikationen und bleibender neurologischer Defizite große klinische Bedeutung. Im Hinblick auf diagnostische Konsequenzen und die Etablierung neuroprotektiver Therapien ist die frühe Identifikation von Hochrisiko- Neugeborenen ein vorrangiges Ziel. Essentielle molekulare Adaptationsmechanismen werden unter Hypoxie durch die Hypoxie-induzierbaren Transkriptionsfaktoren Hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) und HIF-2 über die Aktivierung spezifischer Zielgene (Erythropoietin, VEGF, u.a.) reguliert. Mit vorliegender Studie wird die Hypothese überprüft, ob sich HIF-¿ (HIF-1¿ und/oder HIF-2¿)-regulierte Gene und Proteine als plazentare diagnostische Marker einer klinisch relevanten Gewebehypoxie in vivo eignen und als frühe Prognosefaktoren einer HIE dienen. Hierzu erfolgen im Rahmen einer klinischen Studie klinisch3 neurophysiologische und molekularbiologische Untersuchungen aus Plazenta und Leukozyten von Neugeborenen nach perinataler Asphyxie. Die Hypothese wird an trächtigen und neonatalen Wildtyp-Mäusen tierexperimentell überprüft. Neben bekannten HIF-¿- regulierten Genen werden mittels Micro-Array-Analyse Hypoxie-induzierte Multigen- Expressionsmuster parallel in Plazenta und neonatalem ZNS untersucht mit dem Ziel der Identifikation früher diagnostischer Marker einer schweren ZNS-Hypoxie, und längerfristig potentieller Gene für therapeutische Ansätze. Ein weiteres Ziel der Studie ist die Charakterisierung der Expression und Funktion (neuroprotektiv vs. pro-apoptotisch) von HIF-1¿ und HIF-2¿ nach globaler Hypoxie des neonatalen ZNS. Hierfür werden differentielle Genexpressionsmuster in Neuronen und Gliazellen des neonatalen ZNS der Maus mittels Mikrodissektionstechnik und PCR analysiert. Im weiteren werden Effekte vasoaktiver HIF-¿-regulierter Mechanismen in Relation zu Hypoxie-induzierten inflammatorischen Mechanismen im ZNS bei neonatalen Wildtyp- und iNOS-Knock-out-Mäusen analysiert. Zur Beurteilung der Funktion von HIF-1¿ am neonatalen ZNS ist von Interesse, Ausmaß der Apoptose und differentielle Expression HIF-¿-regulierter Mechanismen in Neuronen und Gliazellen unter dem Einfluss der pharmakologischen HIF-1-Stabilisation (Prolylhydroxylase (PH)-Inhibitoren) zu untersuchen. Die Untersuchungen dienen langfristig der Weiterentwicklung neuroprotektiver Therapieoptionen und zur besseren Einschätzung eines optimalen Therapiezeitraumes nach Hypoxie des unreifen ZNS.

缺氧缺血性脑病（HIE）通过Häufigkeit akuter pneumataler Komplikationen and bleibender neurologischer Defizite große klinische Bedeutung导致围产期窒息。在Hinblick的诊断和神经保护治疗中，Hochrisiko-Neugeborenen的早期鉴定是一个很好的选择。缺氧诱导因子1（HIF-1）和HIF-2通过促红细胞生成素（Erythropoietin，VEGF，u.a.）规则。本研究通过对缺氧诱导因子（HIF-1和/或HIF-2）基因和蛋白质的研究，发现HIF-1和/或HIF-2是诊断HIE的重要标志物，也是预测HIE预后的重要因素。Hierzu erfolgen im Rahmen einer klinischen Studie klinisch 3神经生理学和分子生物学研究来自胎盘和围产期窒息的Neugeborenen的白血病。《假设》将被视为一种新的尝试，并将被视为一种新的野生动物。Neben bekannten HIF-？- 调节基因韦尔登mittels微阵列分析缺氧诱导Multigen-表达smuster并行在Plazenta和ZNS untersucht dem Ziel der Identifikation früher diagnosischer Marker einer schwen ZNS-缺氧，和längerfristig potentieller基因für therapeutische Ansätze。另一项重要研究是探讨HIF-1和HIF-2在全球范围内的表达和功能（神经保护与促凋亡）特征。利用显微镜和PCR技术，可以在小鼠的神经元和胶质细胞中发现不同的基因表达。在ZNS中通过野生型和iNOS-敲除-Mäusen分析，可观察到血管激动剂HIF-1 α调节机制与低氧诱导炎症机制的关系。ZNS对HIF-1功能的研究表明，HIF-1在神经元和胶质细胞中的凋亡和差异表达调节机制受药物学HIF-1稳定性（脯氨酰羟化酶（PH）抑制剂）的影响。这些研究结果显示了Weiterentwicklung neuroprotektiver Therapieoptionen和zur besseren Einschätzung的最佳治疗方法是Hypoxie des unreifen ZNS。