Regulation und prognostische Bedeutung von Hypoxia-inducible factors (HIFs) und HIF-induzierten Effektormechanismen für die Ausbildung der hypoxisch-ischämischen Enzephalopathie nach perinataler Asphyxie

缺氧诱导因子（HIF）和 HIF 诱导的效应机制对围产期窒息后缺氧缺血性脑病发展的调节和预后意义

• 批准号: 40874342
• 负责人: Professorin Dr. Regina Trollmann
• 金额: --
• 依托单位: Institut für Veterinäre Physiologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Fellowships
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2006-12-31 至 2007-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/40874342?language=en
• 关键词: Regulation; und; prognostische; Bedeutung; von

Die hypoxisch-ischämische Enzephalopathie (HIE) infolge einer perinatalen Asphyxie hat durch die Häufigkeit akuter neonataler Komplikationen und bleibender neurologischer Defizite große klinische Bedeutung. Im Hinblick auf diagnostische Konsequenzen und die Etablierung neuroprotektiver Therapien ist die frühe Identifikation von Hochrisiko- Neugeborenen ein vorrangiges Ziel. Essentielle molekulare Adaptationsmechanismen werden unter Hypoxie durch die Hypoxie-induzierbaren Transkriptionsfaktoren Hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) und HIF-2 über die Aktivierung spezifischer Zielgene (Erythropoietin, VEGF, u.a.) reguliert. Mit vorliegender Studie wird die Hypothese überprüft, ob sich HIF-α (HIF-1α und/oder HIF-2α)-regulierte Gene und Proteine als plazentare diagnostische Marker einer klinisch relevanten Gewebehypoxie in vivo eignen und als frühe Prognosefaktoren einer HIE dienen. Hierzu erfolgen im Rahmen einer klinischen Studie klinisch3 neurophysiologische und molekularbiologische Untersuchungen aus Plazenta und Leukozyten von Neugeborenen nach perinataler Asphyxie. Die Hypothese wird an trächtigen und neonatalen Wildtyp-Mäusen tierexperimentell überprüft. Neben bekannten HIF-α- regulierten Genen werden mittels Micro-Array-Analyse Hypoxie-induzierte Multigen- Expressionsmuster parallel in Plazenta und neonatalem ZNS untersucht mit dem Ziel der Identifikation früher diagnostischer Marker einer schweren ZNS-Hypoxie, und längerfristig potentieller Gene für therapeutische Ansätze. Ein weiteres Ziel der Studie ist die Charakterisierung der Expression und Funktion (neuroprotektiv vs. pro-apoptotisch) von HIF-1α und HIF-2α nach globaler Hypoxie des neonatalen ZNS. Hierfür werden differentielle Genexpressionsmuster in Neuronen und Gliazellen des neonatalen ZNS der Maus mittels Mikrodissektionstechnik und PCR analysiert. Im weiteren werden Effekte vasoaktiver HIF-α-regulierter Mechanismen in Relation zu Hypoxie-induzierten inflammatorischen Mechanismen im ZNS bei neonatalen Wildtyp- und iNOS-Knock-out-Mäusen analysiert. Zur Beurteilung der Funktion von HIF-1α am neonatalen ZNS ist von Interesse, Ausmaß der Apoptose und differentielle Expression HIF-α-regulierter Mechanismen in Neuronen und Gliazellen unter dem Einfluss der pharmakologischen HIF-1-Stabilisation (Prolylhydroxylase (PH)-Inhibitoren) zu untersuchen. Die Untersuchungen dienen langfristig der Weiterentwicklung neuroprotektiver Therapieoptionen und zur besseren Einschätzung eines optimalen Therapiezeitraumes nach Hypoxie des unreifen ZNS.

缺氧缺血性脑病 (HIE) 是围产期窒息的常见症状，是新生儿的症状和神经病学定义。我对诊断结果和神经保护治疗的建立进行了说明，它是根据 Hochrisiko-Neugeborenen 和 vorrangiges Ziel 进行识别的。缺氧诱导因子 1 (HIF-1) 和 HIF-2 是缺氧诱导因子 (HIF-1) 和 HIF-2 的重要适应机制。麻省理工学院研究假设 überprüft，ob sich HIF-α（HIF-1α 和/或 HIF-2α）-调节基因和蛋白质作为 plazentare 诊断标记与体内 Gewebehypoxie 和 frühe Prognosefaktoren einer HIE迪南。 Hierzu erfolgen im Rahmen einer klinischen Study klinisch3 神经生理学和分子生物学 Untersuchungen aus Plazenta 和 Leukozyten von Neugeborenen nach 围产期窒息。通过 Wildtyp-Mäusen 的实验进行了有关胎儿和新生儿的假设。需要注意 HIF-α 基因的调节 微阵列分析低氧诱导多基因表达在 Plazenta 和新生儿 ZNS 中平行进行，以鉴定诊断标记物和 ZNS-Hypoxie 和 längerfristig 治疗 Ansätze 的潜在基因。研究的重点是 HIF-1α 和 HIF-2α 的表达和功能（神经保护与促凋亡）的特征，即新生儿 ZNS 的全球性缺氧。 Hierfür werden Differentielle GenExpressionsmuster in Neuronen und Gliazellen des Neonatalen ZNS der Maus mittels Mikrodissektionstechnik 和 PCR 分析。在新生儿 Wildtyp 和 iNOS 敲除分析中，我们研究了与缺氧诱发炎症机制相关的血管活性 HIF-α 调节机制。 Zur Beurteilung der Funktion von HIF-1α am neonatalen ZNS ist von Interesse, Ausmaß der Apoptose und Differentielle Expression HIF-α-regulierter Mechanismen in Neuronen und Gliazellen unter dem Einfluss der pharmakologischen HIF-1-Stabilization (ProlylHydroxylase (PH)-Inhibitoren) zu 下苏琴。了解神经保护剂的治疗选择和最佳治疗损伤，以消除 ZNS 缺氧的情况。