Chemische und Strukturelle Biologie des MuRF1-Titin-Komplexes

Erkrankungen der quergestreiften Muskulatur get mit Muskelschwund e . e . erhöhte murf1 -表达bei chronischenerkrankungen der quergestreiften Muskulatur。大贝scheint MuRF1 durch seine泛素- e3 -连接酶Aktivität eine gezielte降解kritischer肌肉蛋白与肌肉萎缩。在本研究中，我们发现在弹性蛋白结合蛋白（Elasto-Protein Titin）的结合动机中，我们发现了MuRF1和特异性蛋白。Darauf aufbauend konnten wir in Hochdurchsatz-Durchmusterungen Substanzen identifizieren, welche die Bildung des MuRF1- titin - complexes hemmen sowie in vitro die E3- Ligaseaktivität des MuRF1 hemmen。Wir werden nun and lebenden Mäusen die Wirkung im HTS-Verfahren ausgewählter potentieller MuRF1-Hemmstoffe auf die Muskulatur untersuchen。insbesonere werden wir testen, ob disese Substanzen die innervationsdicte, die UPS-Aktivität sowie die Muskelfaserkraft bei atrophischen Stressbedingungen gnstig beinflussen。[endurch werden wir klären]; [endodie untersuchten Substanzen zur therapeutischen Intervention bei keleletmuskelatrophy in Betracht kommen] könnten.]

Eine erhöhte MuRF1-Expression bei chronischen Erkrankungen der quergestreiften Muskulatur geht mit einem Muskelschwund einher. Dabei scheint MuRF1 durch seine Ubiquitin-E3-Ligase Aktivität eine gezielte Degradation kritischer Muskelproteine und dadurch eine Atrophie der Muskulatur einzuleiten. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass MuRF1 an ein spezifisches Bindemotiv im Elasto-Protein Titin bindet. Darauf aufbauend konnten wir in Hochdurchsatz-Durchmusterungen Substanzen identifizieren, welche die Bildung des MuRF1-Titin-Komplexes hemmen sowie in vitro die E3- Ligaseaktivität des MuRF1 hemmen. Wir werden nun an lebenden Mäusen die Wirkung im HTS-Verfahren ausgewählter potentieller MuRF1-Hemmstoffe auf die Muskulatur untersuchen. Insbesondere werden wir testen, ob diese Substanzen die Innervationsdichte, die UPS-Aktivität sowie die Muskelfaserkraft bei atrophischen Stressbedingungen günstig beeinflussen. Dadurch werden wir klären, ob die untersuchten Substanzen zur therapeutischen Intervention bei Skelettmuskelatrophien in Betracht kommen könnten.