Simultane Aktivierung und Inhibition antiapoptotischer Signaltransduktionswege in der Akuten Myeloischen Leukämie

在德国，该项目出售了一种名为“Zusammenspiel zweier Signalwege”的产品。PI3K/ILK/Akt和Raf/MEK/ERK信号转导异常，在急性骨髓性白血病Leukämie （AML）中发生。Während das蛋白ERK在einer Vielzahl leukämischer Zellen磷酸化和damit活性和dann mit einer schlechten预后，konnte细胞激酶Akt nachgewiesen werden， dass sie在leukämischen， nicht jedoch在gesunden Zellen活性。in Zielprotein beider Signalwege ist as Protein BAD, das in seiner phospylierten （aktivierten）形成抗凋亡wirt和somit治疗抗凋亡wirt。Die spezifische Hemmung von Akt fhrt zu einer dephospylierung von BAD and somit zur Auslösung der apoptosis。Obwohl - in ähnlicher效应研究（Hemmung von ERK alleine nicht gelang）， konterr - die组合在Substanzen - eine超加性Wirkung带中的应用。在diesem项目中，同时销售Aktivitätsgrad diesersignalwege bei klinischen Proben许可和die prognostische Bedeutung dieserAktivität untersucht werden。darber hinaus sollen neue， ILK/Akt和Raf/MEK对细胞毒性的潜在抑制作用，bercksichtigung der wirkmechanicmen and ihres einflses, audeinteraktion von knochenmark - microenvironment and leukämischen Blasten。

In diesem Projekt soll das Zusammenspiel zweier Signalwege, der sog. PI3K/ILK/Akt und Raf/MEK/ERK Signaltransduktionskaskade, in der akuten myeloischen Leukämie (AML) untersucht werden. Während das Protein ERK in einer Vielzahl leukämischer Zellen phosphoryliert und damit aktiviert und dann mit einer schlechten Prognose vergesellschaftet ist, konnte für die Kinase Akt nachgewiesen werden, dass sie in leukämischen, nicht jedoch in gesunden Zellen aktiviert ist. Ein Zielprotein beider Signalwege ist das Protein BAD, das in seiner phosphorylierten (aktivierten) Form antiapoptotisch wirkt und somit für Therapieresistenzen verantwortlich sein kann. Die spezifische Hemmung von Akt führt zu einer Dephosphorylierung von BAD und somit zur Auslösung der Apoptose. Obwohl ein ähnlicher Effekt durch Hemmung von ERK alleine nicht gelang, konnte für die Kombination beider Substanzen eine supraadditive Wirkung belegt werden. In diesem Projekt soll der simultane Aktivitätsgrad dieser Signalwege bei klinischen Proben ermittelt und die prognostische Bedeutung dieser Aktivität untersucht werden. Darüber hinaus sollen neue Inhibitoren von ILK/Akt und Raf/MEK auf ihr zytotoxisches Potential untersucht werden unter besonderer Berücksichtigung der Wirkmechanismen und ihres Einflusses auf die Interaktion von Knochenmark-Mikroenvironment und leukämischen Blasten.