上皮、間葉系肝癌幹細胞による間質細胞リプログラミングの解明とその診断治療への応用

癌は様々な遺伝子異常が集積した癌細胞と、血管新生、線維化、炎症などを局所に生じせしめる異常な間質細胞からなり、個体により異なる個性的な細胞社会を形成し進化していく。これまでに申請者は肝癌の発生維持、細胞社会形成に必須の集団である癌幹細胞について、悪性形質や治療抵抗性、予後に関わること、肝癌幹細胞には上皮系、間葉系の2種類が存在し、それぞれ細胞周期シグナル、上皮間葉転換シグナル活性が異なることを報告してきた。一方癌幹細胞は浸潤先端で間質細胞に接して存在し、癌幹細胞によりリプログラミングを受けた間質細胞では血管新生や線維化、免疫チェックポイントなど、癌治療における重要な標的分子が発現する。本研究では上皮系、間葉系肝癌幹細胞が間質細胞、特に血管内皮細胞、線維芽細胞、免疫担当細胞に与える影響について、肝癌培養細胞株、患者由来ヒト肝癌細胞、間質細胞、3D共培養システムを用いたin vitro解析で経時的に評価し、肝癌細胞および間質細胞における遺伝子発現変化、間質細胞のリプログラミング過程を1細胞トランスクリプトーム解析で網羅的に検討する。本年度は上皮系、間葉系肝癌幹細胞が間質細胞、特に線維芽細胞に与える影響について、肝癌培養細胞株および線維芽細胞を用いて１細胞解析を行った。癌関連線維芽細胞との共培養により、上皮系癌幹細胞を有する肝癌細胞株に新たに間葉系肝癌幹細胞を誘導すること、遠隔転移を促すことが明らかになった。

癌は様々な遺伝子異常が集積した癌細胞と、血管新生、線維化、炎症などを局所に生じせしめる異常な間質細胞からなり、個体により異なる個性的な細胞社会を形成し進化していく。これまでに申請者は肝癌の発生維持、細胞社会形成に必須の集団である癌幹細胞について、悪性形質や治療抵抗性、予後に関わること、肝癌幹細胞には上皮系、間葉系の2種類が存在し、それぞれ細胞周期シグナル、上皮間葉転換シグナル活性が異なることを報告してきた。一方癌幹細胞は浸潤先端で間質細胞に接して存在し、癌幹細胞によりリプログラミングを受けた間質細胞では血管新生や線維化、免疫チェックポイントなど、癌治療における重要な標的分子が発現する。本研究では上皮系、間葉系肝癌幹細胞が間質細胞、特に血管内皮細胞、線維芽細胞、免疫担当細胞に与える影響について、肝癌培養細胞株、患者由来ヒト肝癌細胞、間質細胞、3D共培養システムを用いたin vitro解析で経時的に評価し、肝癌細胞および間質細胞における遺伝子発現変化、間質細胞のリプログラミング過程を1細胞トランスクリプトーム解析で網羅的に検討する。本年度は上皮系、間葉系肝癌幹細胞が間質細胞、特に線維芽細胞に与える影響について、肝癌培養細胞株および線維芽細胞を用いて１細胞解析を行った。癌関連線維芽細胞との共培養により、上皮系癌幹細胞を有する肝癌細胞株に新たに間葉系肝癌幹細胞を誘導すること、遠隔転移を促すことが明らかになった。