低カリウム血症における自然免疫経路の役割

是正困難な低カリウム血症（低K血症）は、感染症や心疾患の死亡リスクを上昇させるだけでなく、低K血症性腎症を発症して慢性腎臓病（CKD）に進展しうる。低K血症性腎症は、組織学的に尿細管間質の細胞死・炎症・線維化や嚢胞形成を特徴とするが、その発症機序は明らかにされていない。インフラマソームは細胞内カリウム流出によって活性化され、炎症と細胞死を誘導するが、生体のカリウム異常との関わりはわかっていない。本研究では、インフラマソーム関連分子の各ノックアウトマウスとレポーターマウスを用いた低K血症動物モデル、およびヒト患者検体を解析し、生体レベルでの低K血症とインフラマソームとの関連を証明することを目的とする。低K血症性腎症のマウスモデルを作製し、腎機能・腎組織の解析を行った。これまでに、腎障害がインフラマソーム関連分子欠損マウスでは抑制されることが判明した。またフローサイトメトリーと生体内イメージングの解析により、早期からインフラマソーム関連分子依存的な炎症細胞浸潤が認められることがわかった。組織特異的ノックアウトマウスと骨髄キメラマウスを作製し、責任細胞についてさらに解析を進めている。また細胞実験において、低K培地とカリウムイオノフォアによって炎症経路が活性化し、低K環境自体が炎症を惹起することが示唆された。また、ヒト腎細胞および腎組織の解析を開始した。今後、シングルセル解析を用いて網羅的解析を行い、疾患に関わる新規経路を同定する。

是正困難な低カリウム血症（低K血症）は、感染症や心疾患の死亡リスクを上昇させるだけでなく、低K血症性腎症を発症して慢性腎臓病（CKD）に進展しうる。低K血症性腎症は、組織学的に尿細管間質の細胞死・炎症・線維化や嚢胞形成を特徴とするが、その発症機序は明らかにされていない。インフラマソームは細胞内カリウム流出によって活性化され、炎症と細胞死を誘導するが、生体のカリウム異常との関わりはわかっていない。本研究では、インフラマソーム関連分子の各ノックアウトマウスとレポーターマウスを用いた低K血症動物モデル、およびヒト患者検体を解析し、生体レベルでの低K血症とインフラマソームとの関連を証明することを目的とする。低K血症性腎症のマウスモデルを作製し、腎機能・腎組織の解析を行った。これまでに、腎障害がインフラマソーム関連分子欠損マウスでは抑制されることが判明した。またフローサイトメトリーと生体内イメージングの解析により、早期からインフラマソーム関連分子依存的な炎症細胞浸潤が認められることがわかった。組織特異的ノックアウトマウスと骨髄キメラマウスを作製し、責任細胞についてさらに解析を進めている。また細胞実験において、低K培地とカリウムイオノフォアによって炎症経路が活性化し、低K環境自体が炎症を惹起することが示唆された。また、ヒト腎細胞および腎組織の解析を開始した。今後、シングルセル解析を用いて網羅的解析を行い、疾患に関わる新規経路を同定する。