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ドラッグリポジショニングによる画期的抗炎症薬の創出

通过药物重新定位创造创新抗炎药物

基本信息

批准号：
22KJ0288
负责人：
鍵智裕
金额：
$ 1.6万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

NLRP3インフラマソームは、内因性の生理活性物質や代謝物、病原体など広範な化学物質を認識することで炎症反応を惹起することから、幾つか種類があるインフラマソームの中でも感染・生体防御にとって最も重要である。一方で、NLRP3インフラマソームの過剰な活性化は痛風や肺炎など多種多様な炎症性疾患の発症の原因となることが知られている。しかしながら、NLRP3が関与する炎症性疾患は未だに有効な治療法が確立されていない。申請者らは、β-ラクタム系抗菌薬CAN3I（特許出願中のため仮称を用いる）が、抗菌作用とは別に、NLRP3インフラマソームの活性化を強力に抑制することを発見した。そこで本研究では、新たな抗炎症薬としてCAN3Iの臨床応用を目指すために安全性や有効性を確立することを目的とする。本年度の研究では、主にCAN3IによるNLRP3インフラマソーム阻害機構として、活性酸素に着目した解析を行った。これまでの解析から、CAN3IがNLRP3インフラマソームの活性化の起点となるミトコンドリア由来の活性酸素種の産生を抑制することが分かっていたが、その機序は不明であった。今年度の解析では、CAN3Iがミトコンドリアにおいて活性酸素の一種であるヒドロキシラジカルを産生することが明らかにし、CAN3IによるNLRP3インフラマソームの阻害にはヒドロキシラジカルの産生が必須であることを見出した。さらに、CAN3Iによるヒドロキシラジカルの産生に関わる分子を特定するため、ミトコンドリア関連因子の欠損細胞を樹立した。また、CAN3Iのマウス体内動態の解析を行い、NLRP3インフラマソーム抑制剤として十分な血中濃度に保つための投与方法を見出した。さらに、NLRP3インフラマソームの過剰活性化が主因となるマウス病態モデルとして薬剤性腎炎モデルや薬剤性間質性肺炎モデルの構築を行った。

NLRP3 antigens, endogenous physiologically active substances, metabolites, pathogens, pathogens, anti-inflammation, anti-inflammation, anti-inflammatory, anti-inflammatory, anti- On the one hand, the causes of multiple inflammatory diseases, such as pneumonia, pneumonia, NLRP3, pneumonia, pneumonia, pneumonia and pneumonia. There is no method for the treatment of inflammatory diseases, such as infectious diseases, NLRP3 diseases, and inflammatory diseases. The applicant, β-cyclodextrin, antimicrobial CAN3I, antimicrobial activity, NLRP3 activation, potency inhibition, antimicrobial activity, anti-bacterial activity and anti-bacterial activity. In this study, new anti-inflammatory drugs, anti-inflammatory drugs, CAN3I beds, sexual indications, safety and safety were used to ensure the purpose of this study. This year, the CAN3I research institute, the main CAN3I research institute, the main research institute, and the active acid group focus on the analysis and analysis of the damage mechanism. The starting point of the activation of CAN3I-NLRP3 was determined by the use of active acids, which inhibits the production of active acids. the sequence of the drugs is unknown. This year, CAN3I has been used to determine the level of active acids. in the current year, there has been a significant increase in the number of active acids in the market this year. This year, in the current year, CAN3I has been used to determine the level of active acids. in the current year, there is a significant increase in the number of active acids. in the current year, there is a significant increase in the number of active acids in this year's market. The reason is that the molecule has a specific molecular structure, and that the factor is not valid because of the deficiency of the cell. In vivo dynamics analysis, NLRP3, NLRP3, serum concentration, serum concentration, concentration and method were analyzed. The main cause of atypical pneumonia and NLRP3 infection is that the disease is caused by the disease, the disease, the inflammation, the pneumonia, the infection.