ドラッグリポジショニングによる画期的抗炎症薬の創出

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NLRP3インフラマソームは、内因性の生理活性物質や代謝物、病原体など広範な化学物質を認識することで炎症反応を惹起することから、幾つか種類があるインフラマソームの中でも感染・生体防御にとって最も重要である。一方で、NLRP3インフラマソームの過剰な活性化は痛風や肺炎など多種多様な炎症性疾患の発症の原因となることが知られている。しかしながら、NLRP3が関与する炎症性疾患は未だに有効な治療法が確立されていない。申請者らは、β-ラクタム系抗菌薬CAN3I（特許出願中のため仮称を用いる）が、抗菌作用とは別に、NLRP3インフラマソームの活性化を強力に抑制することを発見した。そこで本研究では、新たな抗炎症薬としてCAN3Iの臨床応用を目指すために安全性や有効性を確立することを目的とする。本年度の研究では、主にCAN3IによるNLRP3インフラマソーム阻害機構として、活性酸素に着目した解析を行った。これまでの解析から、CAN3IがNLRP3インフラマソームの活性化の起点となるミトコンドリア由来の活性酸素種の産生を抑制することが分かっていたが、その機序は不明であった。今年度の解析では、CAN3Iがミトコンドリアにおいて活性酸素の一種であるヒドロキシラジカルを産生することが明らかにし、CAN3IによるNLRP3インフラマソームの阻害にはヒドロキシラジカルの産生が必須であることを見出した。さらに、CAN3Iによるヒドロキシラジカルの産生に関わる分子を特定するため、ミトコンドリア関連因子の欠損細胞を樹立した。また、CAN3Iのマウス体内動態の解析を行い、NLRP3インフラマソーム抑制剤として十分な血中濃度に保つための投与方法を見出した。さらに、NLRP3インフラマソームの過剰活性化が主因となるマウス病態モデルとして薬剤性腎炎モデルや薬剤性間質性肺炎モデルの構築を行った。