自己炎症のメカニズムに立脚した成人スチル病の分子病態の解明

成人スチル病（ASD）は、難治性の自己炎症性疾患で、自然免疫系の活性化が病態の中心にあると考えられているが、その発症メカニズムは解明されていない。自己炎症疾患の病態にはインフラマソームが関与しているが、ASDにおいてもNLRP3インフラマソーム、カスパーゼ1の活性化で生じる活性型IL-1β/IL-18がサイトカインカスケードの中心となり、自己炎症が誘導されることが知られている。我々はこれまでASD患者の詳細なゲノム解析を行い、発症リスクとなるHLAアリル、インフラマソーム関連遺伝子（MEFV遺伝子）を同定し、これら遺伝要因で重症度・病型が規定されることを見出し)、ゲノム異常を有する一部の症例にコルヒチンが有効であることも報告した。さらにTNF-α、GM-CSFなどASD関連サイトカイン/蛋白により、NLRP3インフラマソームが活性化され活性型IL-1βが産生されることを報告した。これらを踏まえ、我々は健常人におけるmyeloid系細胞（ヒト末梢血単核級細胞）のインフラマソームを介したIL-1βの産生が、アナフィラトキシンであるC5aにより誘導されるか検討した。その結果、C5a単独で成熟型IL-1βは誘導されることが判明し、さらにFACSで活性型カスパーゼ1が誘導されることを見出した。既報ではC5aとLPS、及びC5aとMSU刺激でそれぞれIL-1βが誘導されることは知られているため、新規性があると考えられる。

成人スチル病（ASD）は、難治性の自己炎症性疾患で、自然免疫系の活性化が病態の中心にあると考えられているが、その発症メカニズムは解明されていない。自己炎症疾患の病態にはインフラマソームが関与しているが、ASDにおいてもNLRP3インフラマソーム、カスパーゼ1の活性化で生じる活性型IL-1β/IL-18がサイトカインカスケードの中心となり、自己炎症が誘導されることが知られている。我々はこれまでASD患者の詳細なゲノム解析を行い、発症リスクとなるHLAアリル、インフラマソーム関連遺伝子（MEFV遺伝子）を同定し、これら遺伝要因で重症度・病型が規定されることを見出し)、ゲノム異常を有する一部の症例にコルヒチンが有効であることも報告した。さらにTNF-α、GM-CSFなどASD関連サイトカイン/蛋白により、NLRP3インフラマソームが活性化され活性型IL-1βが産生されることを報告した。これらを踏まえ、我々は健常人におけるmyeloid系細胞（ヒト末梢血単核級細胞）のインフラマソームを介したIL-1βの産生が、アナフィラトキシンであるC5aにより誘導されるか検討した。その結果、C5a単独で成熟型IL-1βは誘導されることが判明し、さらにFACSで活性型カスパーゼ1が誘導されることを見出した。既報ではC5aとLPS、及びC5aとMSU刺激でそれぞれIL-1βが誘導されることは知られているため、新規性があると考えられる。