自己炎症のメカニズムに立脚した成人スチル病の分子病態の解明

基于自身炎症机制阐明成人斯蒂尔病的分子病理学

• 批准号: 22K08547
• 负责人: 浅野 智之
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Fukushima Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08547/
• 关键词: 成人スチル病; インフラマソーム; サイトカイン; カスパーゼ1; IL-1β; IL-18; ASD; autoinflammation; inflammasome

成人スチル病（ASD）は、難治性の自己炎症性疾患で、自然免疫系の活性化が病態の中心にあると考えられているが、その発症メカニズムは解明されていない。自己炎症疾患の病態にはインフラマソームが関与しているが、ASDにおいてもNLRP3インフラマソーム、カスパーゼ1の活性化で生じる活性型IL-1β/IL-18がサイトカインカスケードの中心となり、自己炎症が誘導されることが知られている。我々はこれまでASD患者の詳細なゲノム解析を行い、発症リスクとなるHLAアリル、インフラマソーム関連遺伝子（MEFV遺伝子）を同定し、これら遺伝要因で重症度・病型が規定されることを見出し)、ゲノム異常を有する一部の症例にコルヒチンが有効であることも報告した。さらにTNF-α、GM-CSFなどASD関連サイトカイン/蛋白により、NLRP3インフラマソームが活性化され活性型IL-1βが産生されることを報告した。これらを踏まえ、我々は健常人におけるmyeloid系細胞（ヒト末梢血単核級細胞）のインフラマソームを介したIL-1βの産生が、アナフィラトキシンであるC5aにより誘導されるか検討した。その結果、C5a単独で成熟型IL-1βは誘導されることが判明し、さらにFACSで活性型カスパーゼ1が誘導されることを見出した。既報ではC5aとLPS、及びC5aとMSU刺激でそれぞれIL-1βが誘導されることは知られているため、新規性があると考えられる。

成人静止病（ASD）是一种棘手的自身炎症性疾病，尽管先天免疫系统的激活被认为是病理学的核心，但尚未阐明其发育机制。炎症体参与自炎性疾病的病理学，但众所周知，在ASD中，当NLRP3炎性体caspase 1（caspase 1）成为细胞因子级联反应的中心时，IL-1β/IL-18的活性形式发生，导致自身发作。我们已经对ASD患者进行了详细的基因组分析，鉴定了HLA等位基因和与炎性体相关的基因（MEFV基因），这些基因（MEFV基因）面临患疾病的风险，并发现这些遗传因素定义了疾病的严重程度和类型，以及在某些情况下有效的基因组异常。此外，我们报道说，与ASD相关的细胞因子/蛋白（例如TNF-α和GM-CSF）激活NLRP3炎症体并产生活性IL-1β。基于这些因素，我们研究了炎性症介导的健康个体中IL-1β的产生是否由过敏毒素C5A诱导人类IL-1β的产生。结果，发现仅C5A诱导成熟的IL-1β，而活性caspase 1由FACS诱导。在上一份报告中已知IL-1β分别由C5A和LPS以及C5A和MSU刺激诱导，因此被认为是新颖的。