Understanding the Binding Characteristics of Aldose Reductase

Blutzuckerspitzen，糖尿病的外源性胰岛素是不正常的，在Zellen中使用非生理性的胰岛素-不含葡萄糖的葡萄糖。山梨糖醇酯中的高浓度葡萄糖会通过醛糖还原酶（AR）分解。Die Anreicherung des dabei entstehenden，polaren Sorbitols führt zu Zellschädigungen，die sich klinisch in den sogenannten diabetischen Spätschäden manifestieren. AR抑制剂可用于治疗严重并发症。Bisher bekannte AR-Inhibitoren besitzen weder die gewünschte Wirkstärke noch ein tolerables Nebeneirkungsprofil.增强AR结构的能力将使新的LEITSTRUKTURE韦尔登成为可能，这将是新的AR结构的潜在发展。在一个共同的项目sollen合成，计算机设计，晶体结构，物理化学特性和生物测试durchgeführt韦尔登。Eine besondere Herausforderung ist hierbei die große Substratpromiskuität der AR，die mit einer Anpassung der Bindetasche auf die vorgegebene Größe eines Liganden einhergeht.酶的特性决定了新的设计。平行设计解决了物理化学和微热量学研究配体的质子化和结合剂的三重态Kraft，并在Hinblick上进行了结合剂的初始工业化验证。这是一个很好的设计。在马尔堡，人们开始对罗丹宁的研究。Weiterhin sollen De-Novo-Design Ansätze ganz andere Molekülgerüste als potentielle Leitstrukturen entdecken. Dabei soll sich das Design auch auf die Cofaktorbindestelle ausdehnen，ein für die AR neuartiges Konzept der Enzyminase.对于生物学试验，需要进行一项酶测定，也需要进行一项质谱测定，以确定韦尔登的方法。

Blutzuckerspitzen, die trotz exogener Insulingabe beim Diabetes unvermeidlich sind, führen in Zellen mit Insulin-unabhängiger Glucoseaufnahme zu unphysiologisch hohen Glucosekonzentrationen. Die überschüssige Glucose tritt dann in den Sorbitolstoffwechsel ein, dessen erster Schritt durch Aldose-Reduktase (AR) katalysiert wird. Die Anreicherung des dabei entstehenden, polaren Sorbitols führt zu Zellschädigungen, die sich klinisch in den sogenannten diabetischen Spätschäden manifestieren. Inhibitoren der AR stellen somit einen Therapieansatz zur Vermeidung dieser gravierenden Komplikationen dar. Bisher bekannte AR-Inhibitoren besitzen weder die gewünschte Wirkstärke noch ein tolerables Nebenwirkungsprofil. Ausgehend von der Struktur der AR soll nach neuen Leitstrukturen gesucht werden, die das Potential zur Weiterentwicklung zu neuen Arzneistoffen besitzen. In einem gemeinsamen Projekt sollen Synthese, Computerdesign, Kristallstrukturbestimmung, physikochemische Charakterisierung und biologische Testung durchgeführt werden. Eine besondere Herausforderung ist hierbei die große Substratpromiskuität der AR, die mit einer Anpassung der Bindetasche auf die vorgegebene Größe eines Liganden einhergeht. Diese Eigenschaft des Enzyms macht neue Designkonzepte erforderlich. Parallel zum Design sollen physikochemische und mikrokalorimetrische Untersuchungen den Protonierungsgrad der Liganden und die treibende Kraft des Bindungsvorgangs, vor allem im Hinblick auf die starke induzierte Anpassung der Bindetasche, festlegen. Kenntnis dieser Größen ist Voraussetzung für ein gezieltes Design. Ausgangspunkt stellen die bereits in Marburg aufgefundenen Rhodanine dar. Weiterhin sollen De-Novo-Design Ansätze ganz andere Molekülgerüste als potentielle Leitstrukturen entdecken. Dabei soll sich das Design auch auf die Cofaktorbindestelle ausdehnen, ein für die AR neuartiges Konzept der Enzyminhibition. Für die biologische Testung soll neben einem Enzymassay auch der massenspektrometische Nachweis einer Ligandenbindung als Methode untersucht und etabliert werden.