CD8 T-Zell-vermittelte, virus-induzierte autoimmune Hepatitis: ein neues transgenes Mausmodell zur Analyse von protektiven und immunpathologischen Faktoren

在本项目中，将转基因（tg）Mäuse（ALB 1）引入小鼠体内，发现淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）的一个CD 8 T-Zell-Epitop（GP 33）作为模型抗原。在ALB 1-Mäusen肝炎中，通过血清中的Leberenzymwerten（sALT）检测，可快速转移GP 33-特异性CD 8效应T细胞。如果我们进行了检查，发现LCMV肝细胞感染或细胞毒性T-Zell（CTL）-Angriff可以缓解。因此，在使用CD 8效应子-T-Zellen的Hepatozyten的Wechselecting中，我们可以估计韦尔登的病原体和保护性因子。在一个早期的Schritt中，我们韦尔登可以确定GP 33特异性CTL的Wirkmechanismen。对于这些碎片，可以使用GP 33 TCR-tg Mäuse的韦尔登，其作用分子为穿孔素、CD 95 L、TNF-a或IFN-g。在两种不同的机制中，CTL-凋亡的肝细胞会产生韦尔登。在T-Zell-vermittelten肝炎中，抗炎因子（TNF-α，IFN-g），穿孔素和CD 95 L是一个重要的作用。通过对NF-kB Schutz或TNF-α-induziertem Zelltod在Leber induzieren könte中的作用的分析，可以确定NF-kB-induzierten抗肿瘤分子韦尔登的作用。

In den Vorarbeiten zu diesem Projekt wurden transgene (tg) Mäuse (ALB1) hergestellt, die ein CD8 T-Zell-Epitop (GP33) des lymphozytären Choriomeningitis Virus (LCMV) als Modell-Antigen in der Leber exprimieren. Adoptiv transferierte GP33-spezifische CD8 Effektor T-zellen verursachen in ALB1-Mäusen Hepatitis, die durch eine Erhöhung von Leberenzymwerten (sALT) im Serum gemessen wird. Überraschenderweise haben wir festgestellt, daß eine Infektion mit LCMV Hepatozyten vor zytotoxischem T-Zell (CTL)-Angriff schützen kann. Aufbauend auf diesen Vorarbeiten sollen die pathogenen und die protektiven Faktoren bestimmt werden, die bei der Wechselwirkung von Hepatozyten mit CD8 Effektor-T-Zellen von Bedeutung sind.In einem ersten Schritt werden wir die schädigenden Wirkmechanismen von GP33-spezifischen CTL auf Hepatozyten definieren. Für diese Fragestellung sollen GP33 TCR-tg Mäuse eingesetzt werden, denen die Effektormoleküle Perforin, CD95L, TNF-a oder IFN-g fehlen. In einem zweiten Schritt sollen die Mechanismen aufgeklärt werden, die Hepatozyten vor CTL-vermittelter Apoptose schützen können. Es ist wahrscheinlich, daß proinflammatorische Zytokine (TNF-a, IFN-g), neben Perforin und CD95L, in der T-Zell-vermittelten Hepatitis eine wichtige Rolle spielen. Da die Aktivierung von NF-kB Schutz vor TNF-a-induziertem Zelltod in der Leber induzieren könnte, soll speziell die Rolle von NF-kB-induzierten anti-apoptotischen Molekülen analysiert werden.