Entwicklung von Inhibitoren der coronaviralen Hauptprotease als neue antivirale Wirkstoffe gegen SARS (Schweres Aktues Atemwegssyndrom) und andere Coronavirusinfektionen

严重急性呼吸道综合征（SARS）是由冠状病毒、SARS-CoV、病毒引起的。为了治疗这种严重的精神分裂症，有10%的女性死亡，这是一种特殊的治疗。这些项目是针对SARS病毒和其他冠状病毒的抗病毒药物的开发。新的抗病毒药物的原理是冠状病毒-高蛋白酶（Mpro）的合成，半胱氨酸-蛋白酶的合成，并加入胰凝乳蛋白酶。Ihre essentielle Funktion im coronaviralen diskationszyklus bei der Prozessiserung der Replikativen Polyproteine，ihre ausgeprägte Substratspezifität，die Verfügbarkeit von Kristallstrukturen für wei Coronavirus-Mpros und die Tatsache，dass im infizierten维尔特keine vergleichbaren Proteasen antiseren，mach die Mpro zu einem optimalen Target für selektive，antiviraleWirkstoffe.这一良好的翻译带来了一种来自非专业研究人员的、理想的协同效应，从而使项目的翻译更加准确。Das Projekt ist in fünf Teilbereiche aufgebaut：1.冠状病毒的克隆、表达和分离及其基础表达和重建; 2.从酶的开发（bisher nicht vorhandenen）来说，一个简单的测试是一个大的物质测试; 3.通过快速阶段合成，有效地合成了一种Vielzahl增效剂Wirkstoffe sowie die Generierung von combinatorischen Inhibitor-Bibliotheken; 4.抗病毒蛋白酶抑制剂效力试验; 5.蛋白酶抑制剂复合物的结晶和Röntgenstrukturanalysis; strukturbasierte Optimierung der gefundenen Leitstrukturen.

Das Schwere Aktute Atemwegssyndrom (SARS) wird durch ein bisher unbekanntes Coronavirus, SARS-CoV, verursacht. Für die Behandlung dieser schweren atypischen Pneumonie, die in etwa 10% aller Fälle tödlich verläuft, gibt es bisher keine spezifische Therapie. Ziel des vorliegenden Projektes ist die Entwicklung von antiviralen Wirkstoffen gegen durch das SARS-Virus und andere Coronaviren verursachte Erkrankungen. Das Wirkprinzip der im Rahmen dieses Vorhabens herzustellenden neuen antiviralen Substanzen ist die Hemmung der Coronavirus-Hauptproteasen (Mpro), die zur Klasse der Cystein-Proteasen gehören, jedoch eine entfernt an Chymotrypsin erinnernde Struktur besitzen. Ihre essentielle Funktion im coronaviralen Replikationszyklus bei der Prozessiserung der replikativen Polyproteine, ihre ausgeprägte Substratspezifität, die Verfügbarkeit von Kristallstrukturen für zwei Coronavirus-Mpros und die Tatsache, dass im infizierten Wirt keine vergleichbaren Proteasen existieren, mach die Mpro zu einem optimalen Target für selektive, antivirale Wirkstoffe. Die beteiligten Antragsteller bringen aus unterschiedlichen Forschungsgebieten Expertisen ein, die einen idealen Synergieeffekt zur raschen Verwirklichung der Projektziele erwarten lassen. Das Projekt ist in fünf Teilbereiche aufgebaut: 1. Klonierung, Expression und Isolierung coronaviraler Mpros auf Basis etablierter Expressions- und Reinigungsprotokolle; 2. Entwicklung von (bisher nicht vorhandenen) Enzymassays, die eine schnelle Testung einer großen Substanzzahl erlauben; 3. durch Festphasensynthese effizient gestaltete Darstellung einer Vielzahl potentieller Wirkstoffe sowie die Generierung von kombinatorischen Inhibitor-Bibliotheken; 4. Testung von potenten Protease-Inhibitoren auf antivirale Wirksamkeit; 5. Kristallisation und Röntgenstrukturanalyse von Protease-Inhibitor-Komplexen; strukturbasierte Optimierung der gefundenen Leitstrukturen.