Entwicklung selektiver Inhibitoren der Steroid-11ß-Hydroxylase (CYP11B1) zur Therapie von Cushing- und Metabolischem Syndrom

开发用于治疗库欣病和代谢综合征的类固醇 11α-羟化酶 (CYP11B1) 选择性抑制剂

• 批准号: 195603284
• 负责人: Professor Dr. Rolf Hartmann
• 金额: --
• 依托单位: Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2010-12-31 至 2014-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/195603284?language=en
• 关键词: Entwicklung; selektiver; Inhibitoren; der; Steroid

CYP11B1 ist das Schlüsselenzym der Glucocorticoidbiosynthese. Es katalysiert die Umsetzung von 11-Desoxycortisol zu Cortisol. Als Fortführung unserer erfolgreichen Arbeiten zur Entwicklung selektiver CYP11B2-Hemmstoffe möchten wir nunmehr gezielt selektive CYP11B1-Inhibitoren entwickeln. Es wären weltweit die ersten Verbindungen dieser Art, die als scientific tools und ggf. auch als Leitverbindungen zur Entwicklung von Therapeutika zur Behandlung des Cushing- und des Metabolischen Syndroms dienen sollen. Die geplanten Untersuchungen gehen von kürzlich von uns entdeckten CYP11B1-Inhibitoren mittlerer Aktivität und geringer Selektivität aus und umfassen ein kombinatorisches, durch Pharmakophor- und Homologie-Modelling unterstütztes Syntheseprogramm sowie die Entwicklung von zellfreien medium-throughput-fähigen CYP11B1 bzw. B2-Assays. Das proof-of-principle wird frühzeitig in einer geeigneten humanen Zelllinie (NCI-H295R, HAC15) und im Tiermodell (Ratte) angestrebt. Nach der Identifizierung hochaktiver und selektiver CYP11B1-Inhibitoren mit geeignetem PKProfil sollen diese Verbindungen in Kooperation im Krankheitsmodell auf ihre Aktivität zur Behandlung des Metabolischen Syndroms untersucht werden (scientific tools, proofof- concept).

CYP11B1 是糖皮质激素生物合成的 Schlüsselenzym。 Es katalysiert die Umsetzung von 11-Desoxycortisol zu Cortisol。 Als Fortführung unserer erfolgreichen Arbeiten zur Entwicklung selektiver CYP11B2-Hemmstoffe möchten wir nunmehr serektive CYP11B1-Inhibitoren entwickeln。这是艺术、科学工具和 ggf 的世界。这是库欣和代谢综合征治疗的主要治疗方法。 CYP11B1-抑制剂活性和选择性组合以及药效和同源建模下的合成程序冯 zellfreien 中等吞吐量-fähigen CYP11B1 bzw。 B2-测定。 Das 在 einer geeigneten humanen Zelllinie (NCI-H295R, HAC15) 和 im Tiermodell (Ratte) angestrebt 中进行了原理验证。 Nach der Identifizierung hochaktiver und selektiver CYP11B1-Inhibitoren mit geeignetem PKProfil sollen diese Verbindungen in Kooperative im Krankheitsmodell auf ihre Aktivität zur Behandlung des Metabolischen dersucht werden (科学工具，概念验证)。