Entwicklung selektiver Inhibitoren der Steroid-11ß-Hydroxylase (CYP11B1) zur Therapie von Cushing- und Metabolischem Syndrom

CYP 11B 1是糖皮质激素生物合成的主要酶。这是11-脱氧皮质醇对皮质醇的抑制作用。Als Fortführung unserer erfolgreichen Arbeiten zur Entwicklung selektiver CYP11B2-Hemmstoffe möchten wir nummehr gezielt selektive CYP11B1-Inhibitoren entwickeln.这是世界上第一个使用艺术、科学工具和工具的国家。也是治疗库欣综合征和代谢综合征的关键。通过药理学和同源建模的合成程序，对CYP 11 B1中通量的开发进行了研究，发现CYP 11 B1抑制剂的活性和选择性是一种组合。B2-测定。这一原理证明将在一个人的Zelllinie（NCI-H295 R，HAC 15）和Tiermodell（Ratte）模型中得到验证。Nach der Identifizierung hochaktiver und selektiver CYP 11 B1-Inhibitoren mit geeignetem PKProfil sollen diese Verbindungen in Kooperation im Krankheitsmodell auf ihre Aktivität zur Behandlung des Metabolischen Syndroms untersucht韦尔登（科学工具，概念验证）。

CYP11B1 ist das Schlüsselenzym der Glucocorticoidbiosynthese. Es katalysiert die Umsetzung von 11-Desoxycortisol zu Cortisol. Als Fortführung unserer erfolgreichen Arbeiten zur Entwicklung selektiver CYP11B2-Hemmstoffe möchten wir nunmehr gezielt selektive CYP11B1-Inhibitoren entwickeln. Es wären weltweit die ersten Verbindungen dieser Art, die als scientific tools und ggf. auch als Leitverbindungen zur Entwicklung von Therapeutika zur Behandlung des Cushing- und des Metabolischen Syndroms dienen sollen. Die geplanten Untersuchungen gehen von kürzlich von uns entdeckten CYP11B1-Inhibitoren mittlerer Aktivität und geringer Selektivität aus und umfassen ein kombinatorisches, durch Pharmakophor- und Homologie-Modelling unterstütztes Syntheseprogramm sowie die Entwicklung von zellfreien medium-throughput-fähigen CYP11B1 bzw. B2-Assays. Das proof-of-principle wird frühzeitig in einer geeigneten humanen Zelllinie (NCI-H295R, HAC15) und im Tiermodell (Ratte) angestrebt. Nach der Identifizierung hochaktiver und selektiver CYP11B1-Inhibitoren mit geeignetem PKProfil sollen diese Verbindungen in Kooperation im Krankheitsmodell auf ihre Aktivität zur Behandlung des Metabolischen Syndroms untersucht werden (scientific tools, proofof- concept).