Entwicklung selektiver Inhibitoren der Steroid-11ß-Hydroxylase (CYP11B1) zur Therapie von Cushing- und Metabolischem Syndrom

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CYP11B1 ist das Schlüsselenzym der Glucocorticoidbiosynthese. Es katalysiert die Umsetzung von 11-Desoxycortisol zu Cortisol. Als Fortführung unserer erfolgreichen Arbeiten zur Entwicklung selektiver CYP11B2-Hemmstoffe möchten wir nunmehr gezielt selektive CYP11B1-Inhibitoren entwickeln. Es wären weltweit die ersten Verbindungen dieser Art, die als scientific tools und ggf. auch als Leitverbindungen zur Entwicklung von Therapeutika zur Behandlung des Cushing- und des Metabolischen Syndroms dienen sollen. Die geplanten Untersuchungen gehen von kürzlich von uns entdeckten CYP11B1-Inhibitoren mittlerer Aktivität und geringer Selektivität aus und umfassen ein kombinatorisches, durch Pharmakophor- und Homologie-Modelling unterstütztes Syntheseprogramm sowie die Entwicklung von zellfreien medium-throughput-fähigen CYP11B1 bzw. B2-Assays. Das proof-of-principle wird frühzeitig in einer geeigneten humanen Zelllinie (NCI-H295R, HAC15) und im Tiermodell (Ratte) angestrebt. Nach der Identifizierung hochaktiver und selektiver CYP11B1-Inhibitoren mit geeignetem PKProfil sollen diese Verbindungen in Kooperation im Krankheitsmodell auf ihre Aktivität zur Behandlung des Metabolischen Syndroms untersucht werden (scientific tools, proofof- concept).