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Entwicklung selektiver Inhibitoren der Steroid-11ß-Hydroxylase (CYP11B1) zur Therapie von Cushing- und Metabolischem Syndrom

开发用于治疗库欣病和代谢综合征的类固醇 11α-羟化酶 (CYP11B1) 选择性抑制剂

基本信息

批准号：
195603284
负责人：
Professor Dr. Rolf Hartmann
金额：
--
依托单位：
Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland
依托单位国家：
德国
项目类别：
Research Grants
财政年份：
2011
资助国家：
德国
起止时间：
2010-12-31 至 2014-12-31
项目状态：
已结题

来源：
https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/195603284?language=en
关键词：
Entwicklung selektiver Inhibitoren der Steroid

项目摘要

CYP11B1 ist das Schlüsselenzym der Glucocorticoidbiosynthese. Es katalysiert die Umsetzung von 11-Desoxycortisol zu Cortisol. Als Fortführung unserer erfolgreichen Arbeiten zur Entwicklung selektiver CYP11B2-Hemmstoffe möchten wir nunmehr gezielt selektive CYP11B1-Inhibitoren entwickeln. Es wären weltweit die ersten Verbindungen dieser Art, die als scientific tools und ggf. auch als Leitverbindungen zur Entwicklung von Therapeutika zur Behandlung des Cushing- und des Metabolischen Syndroms dienen sollen. Die geplanten Untersuchungen gehen von kürzlich von uns entdeckten CYP11B1-Inhibitoren mittlerer Aktivität und geringer Selektivität aus und umfassen ein kombinatorisches, durch Pharmakophor- und Homologie-Modelling unterstütztes Syntheseprogramm sowie die Entwicklung von zellfreien medium-throughput-fähigen CYP11B1 bzw. B2-Assays. Das proof-of-principle wird frühzeitig in einer geeigneten humanen Zelllinie (NCI-H295R, HAC15) und im Tiermodell (Ratte) angestrebt. Nach der Identifizierung hochaktiver und selektiver CYP11B1-Inhibitoren mit geeignetem PKProfil sollen diese Verbindungen in Kooperation im Krankheitsmodell auf ihre Aktivität zur Behandlung des Metabolischen Syndroms untersucht werden (scientific tools, proofof- concept).

CYP 11B 1是糖皮质激素生物合成的主要酶。这是11-脱氧皮质醇对皮质醇的抑制作用。Als Fortführung unserer erfolgreichen Arbeiten zur Entwicklung selektiver CYP11B2-Hemmstoffe möchten wir nummehr gezielt selektive CYP11B1-Inhibitoren entwickeln.这是世界上第一个使用艺术、科学工具和工具的国家。也是治疗库欣综合征和代谢综合征的关键。通过药理学和同源建模的合成程序，对CYP 11 B1中通量的开发进行了研究，发现CYP 11 B1抑制剂的活性和选择性是一种组合。B2-测定。这一原理证明将在一个人的Zelllinie（NCI-H295 R，HAC 15）和Tiermodell（Ratte）模型中得到验证。Nach der Identifizierung hochaktiver und selektiver CYP 11 B1-Inhibitoren mit geeignetem PKProfil sollen diese Verbindungen in Kooperation im Krankheitsmodell auf ihre Aktivität zur Behandlung des Metabolischen Syndroms untersucht韦尔登（科学工具，概念验证）。