Entwicklung selektiver Inhibitoren der Aldosteronsynthase (CYP11B2) zur Therapie von Herzinsuffizienz und Myocardfibrose

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Kürzlich haben klinische Studien gezeigt, dass durch Gabe von Aldosteronrezeptor-Antagonisten die Überlebensrate schwer herzinsuffizienter Patienten verbessert werden kann. Die Therapie mit diesen steroidalen Wirkstoffen ist allerdings mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden. Außerdem stellen Rezeptorantagonisten keine optimalen Therapeutika dar, da sie die erhöhte Aldosteronfreisetzung und insbesondere die kardiale Aldosteronproduktion, die die Myokardfibrose verursacht, nicht reduzieren. Therapeutische Vorteile versprechen wir uns durch einen gezielten Eingriff in die Aldosteronbiosynthese, deren letzter Schritt durch die Aldosteronsynthase (CYP11B2) katalysiert wird. In Vorversuchen haben wir Tests zur Bewertung von CYP11B2 Inhibitoren aufgebaut und bereits erste Inhibitoren identifiziert. Bei der Entwicklung von Inhibitoren ist die Selektivität der Verbindung zu beachten, d.h. ähnliche Enzyme dürfen nicht beeinflusst werden, will man erhebliche Nebenwirkungen vermeiden. Eine große Herausforderung bei der Entwicklung von CYP11B2-Inhibitoren ist CYP11B1, das Schlüsselenzym der Glucocorticoidbiosynthese, das zu CYP11B2 eine Homologie von 95% aufweist. Im vorliegenden Projektantrag wollen wir unser Testsystem weiter verbessern: ein humaner, adrenaler Zellassay soll etabliert, die Hemmung hepatischer CYP Enzyme bestimmt und ein in vivo Test aufgebaut werden. Durch Strukturmodifizierungen sollen ferner noch potentere und selektivere Wirkstoffe synthetisiert werden. Das Design der Wirkstoffe wird unterstützt durch parallele Bemühungen zum Aufbau von CYP11B2 und CYP11B1 Proteinmodellen sowie zum Aufbau von Pharmakophormodellen für deren Inhibitoren.