Entwicklung selektiver Inhibitoren der Aldosteronsynthase (CYP11B2) zur Therapie von Herzinsuffizienz und Myocardfibrose

kzlich habenklinische研究中心，dass durch Gabe von醛固酮受体拮抗剂die Überlebensrate schwer herzinsuffizienter患者verbessert werden kann。Die therapiededeen steridalen werkstoffen的翻译结果：a ß edem stellen rezeptorantagonistine optimalen Therapeutika dar， da sie die erhöhte醛固酮onfreisetzung和insbesonere die cardiale醛固酮生成，die die Myokardfibrose verursacht, nicht reduzien。在醛固酮生物合成方面，研究了CYP11B2的催化作用。对CYP11B2基因的抑制作用及对其抑制作用的鉴别进行了研究。Bei der Entwicklung von Inhibitoren ist die Selektivität der ververindung zu beachten, d.h ähnliche酵素drfen nicht beeinflusst werden， will man erhebliche Nebenwirkungen vermeiden。Eine große Herausforderung bei der Entwicklung von CYP11B1 - inhibitoren ist CYP11B1, das schl<s:1>自酶der糖皮质激素生物合成，das zu CYP11B2 Eine Homologie von 95% aufweist。该项目采用了一种新的检测系统，用于人体、肾上腺素、血清素、肝素、肝素、CYP酶的测定和体内检测。研究了结构改性有机硅和选择性合成有机硅的方法。【关键词】CYP11B2和CYP11B1蛋白；CYP11B2和CYP11B1蛋白；CYP11B1蛋白；

Kürzlich haben klinische Studien gezeigt, dass durch Gabe von Aldosteronrezeptor-Antagonisten die Überlebensrate schwer herzinsuffizienter Patienten verbessert werden kann. Die Therapie mit diesen steroidalen Wirkstoffen ist allerdings mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden. Außerdem stellen Rezeptorantagonisten keine optimalen Therapeutika dar, da sie die erhöhte Aldosteronfreisetzung und insbesondere die kardiale Aldosteronproduktion, die die Myokardfibrose verursacht, nicht reduzieren. Therapeutische Vorteile versprechen wir uns durch einen gezielten Eingriff in die Aldosteronbiosynthese, deren letzter Schritt durch die Aldosteronsynthase (CYP11B2) katalysiert wird. In Vorversuchen haben wir Tests zur Bewertung von CYP11B2 Inhibitoren aufgebaut und bereits erste Inhibitoren identifiziert. Bei der Entwicklung von Inhibitoren ist die Selektivität der Verbindung zu beachten, d.h. ähnliche Enzyme dürfen nicht beeinflusst werden, will man erhebliche Nebenwirkungen vermeiden. Eine große Herausforderung bei der Entwicklung von CYP11B2-Inhibitoren ist CYP11B1, das Schlüsselenzym der Glucocorticoidbiosynthese, das zu CYP11B2 eine Homologie von 95% aufweist. Im vorliegenden Projektantrag wollen wir unser Testsystem weiter verbessern: ein humaner, adrenaler Zellassay soll etabliert, die Hemmung hepatischer CYP Enzyme bestimmt und ein in vivo Test aufgebaut werden. Durch Strukturmodifizierungen sollen ferner noch potentere und selektivere Wirkstoffe synthetisiert werden. Das Design der Wirkstoffe wird unterstützt durch parallele Bemühungen zum Aufbau von CYP11B2 und CYP11B1 Proteinmodellen sowie zum Aufbau von Pharmakophormodellen für deren Inhibitoren.