Entwicklung von neuen Cysteinprotease-Inhibitoren als potentielle neue Wirkstoffe gegen tropische Infektionskrankheiten wie z.B. Malaria und Schlafkrankheit

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Aufgrund häufiger Resistenzen bei Erregern von Infektionskrankheiten gegenüber gängigen Medikamenten ist die Suche nach neuen wirksamen Substanzen nach wie vor wichtig. Malaria und die Schlafkrankheit haben vor allem in Afrika verheerende Folgen mit mehreren Millionen Todesfällen pro Jahr. Als potentielle Targets bieten sich die parasitären Cysteinproteasen Falcipain-2 (Plasmodium falciparum) und Rhodesain (Trypanosoma brucei rhodensiense) an. Beides sind Verdauungsenzyme, die für die Erreger eine essentielle Rolle im Lebenszyklus spielen. Ausgehend von den bisher gewonnenen Erkenntnissen sollen potente Inhibitoren für diese beiden parasitären Cysteinproteasen entwickelt werden. Die Inhibitoroptimierung soll durch Strukturvariationen ausgehend von den von uns bereits in der bisherigen SFB-Förderung gefundenen aktiven Substanzen erfolgen. So soll nicht nur eine Grundlage für neue potentielle Wirkstoffe gegen Malaria bzw. die Schlafkrankheit geschaffen werden, sondern auch der Wirkmechanismus dieser neuen Klasse von Inhibitoren aufgeklärt werden:• Neue Inhibitoren auf Furan- bzw. Pyrrol-Basis sollen synthetisiert und deren Hemmeigenschaften an den Proteasen und in Kooperation in mikrobiologischen Assays an den Erregern getestet werden.• Eine Erhöhung der Wasserlöslichkeit der Inhibitoren soll erreicht werden, um die Bioverfügbarkeit der Substanzen zu verbessern. • Eine Struktur-Wirkungsbeziehung für diese neue Substanzklasse soll abgeleitet und ihr Wirkmechanismus detailliert untersucht werden.