Isolierung und biochemische Charakterisierung von neuartigen, antitumoral wirksamen Topoisomerase-Hemmstoffen aus Clusia species

具有抗肿瘤作用的天然纤维是天然纤维的优良衍生物，如z.B. I型和II型拓扑异构酶抑制剂。因此，我们可以通过DNA链酶直接进行拓扑异构酶抑制。Hinweise auf biologisch active substantizen aus Extrakten unterioredlicher Clusia Spezies waren Anlaidon für ein weitreichendes Screening auf antitumorale Wirkstoffe.我们的工作组首次研制出一种抗肿瘤药物，可用于韦尔登的治疗。为此，我们采用了一种制备性RP-HPLC方法，对分离的天然产物进行了衍生。该结构是一种具有CLU-X结构的物质，它是由双环聚异戊二烯二苯甲酮“Nemorosone”韦尔登合成的。在第一型中，也可以在第二型中进行拓扑异构化。该物质显示出具有较强的抗肿瘤活性，具有与拓扑异构酶抑制剂相关的线性耐药性，并具有一种新的抗肿瘤机制。Im Rahmen dieses Forschungsvorhabens soll die in der Tumortherapie neuartige Struktur eines bicyclischen polyisoprenylierten Benzophenons als mögliche Leitstruktur für neuartige antumorale Wirkstoffe untersucht韦尔登.通过对拓扑异构酶抑制剂进行分子测试和韦尔登，研究了前体阶段的反应机理和抵抗机理。Die Resultate dieser Arbeiten sollen die Struktur，Wirk- und Resistenzmechanismen von CLU-X aufklären und Hinweise auf eine potential Bedeutung für die Therapie maligner Erkrankungen geben.

Die gegenwärtig klinisch wichtigsten antitumoralen Wirkstoffe sind überwiegend Derivate von Naturstoffen, wie z.B. die Inhibitoren von Typ I und Typ II Topoisomerasen. Sämtliche, bisher bekannte Topoisomerase-Inhibitoren interagieren direkt mit den jeweiligen Enzym-gebundenen DNA-Strangbrüchen. Hinweise auf biologisch aktive Substanzen aus Extrakten unterschiedlicher Clusia Spezies waren Anlaß für ein weitreichendes Screening auf antitumorale Wirkstoffe. Aus Clusia rosea konnte durch unsere Arbeitsgruppe erstmalig eine antitumoral wirksame Substanz isoliert werden. Dies gelang, indem wir eine präparative RP-HPLC Methoede entwickelten, die ohne vorherige Derivatisierung der zu isolierenden Naturstoffe auskommt. Die Struktur einer dieser Substanzen, zunächst als CLU-X bezeichnet, konnte mittels NMR- und MS-Techniken dem bereits von anderen Arbeitsgruppe beschriebenen bicyclischen polyisoprenylierten Benzophenon "Nemorosone" zugeordnet werden. Nemorosone erwies sich als Hemstoff sowohl von Typ I als auch von Typ II Topoisomerasen. Die Substanz demonstrierte bereits eine breite antitumorale Wirksamkeit bei fehlender Kreuzresistenz mit klinisch relevanten Topoisomerase-Inhibitoren, vereinbar mit einem neuartigen Wirkmechanismus. Im Rahmen dieses Forschungsvorhabens soll die in der Tumortherapie neuartige Struktur eines bicyclischen polyisoprenylierten Benzophenons als mögliche Leitstruktur für neuartige antitumorale Wirkstoffe untersucht werden. Aufbauend auf den Erfahrungen der vorausgegangenen Förderperioden sollen Wirk- und Resistenzmechanismen mit den bisher bekannten Topoisomerase-Inhibitoren auf molekularer Ebene verglichen und analysiert werden. Die Resultate dieser Arbeiten sollen die Struktur, Wirk- und Resistenzmechanismen von CLU-X aufklären und Hinweise auf eine potentielle Bedeutung für die Therapie maligner Erkrankungen geben.