Mechanismen der Integrinaktivierung und Integrin-vermittelten Signaltransduktion am Beispiel des tumorbiologisch relevanten Integrins Alpha-Ny-Beta-3 (gem. mit RE 1156/3-2 und LA 699/11-2)

Im Krebsgeschehen Dommt Dem Integrinαv？3 eine beesondere Rolle zu，da es nach Aktivierung duch einen Liganden der Extrazellul ulärMatrix，die zelluläre adhäration，Production，Migration and Imperation Induziert.我们不能把所有的信息集成在一起，也不能把它们放在一个更好的位置。在此过程中，蛋白质的二聚体糖蛋白A的合成信息稳定了α/B。在Nahezu Allen整合素跨膜动机(GXXXG，A oder T)中识别Darüber hinaus身份，das für die Dimerisierung des Glykophorin A Esentiellist。在α的3-Aktivierung和av？3-Vermittelten Signal Transduktionüberprüft的情况下，我们可以通过跨膜和滑移集成的方式获得更多的信息。Folgende Ziele den angestret：1.Sequenz-/Strukturn-Definanten für Homo-und Heotype isiationen derαv-und？？3-Transmityänen.2.易位突变稳定剂TumorzellTransfektanten MIT TumorzellTransfektanten MIT Tumorzell zum Studium der Auswirkungen auf dieα？3-Aktivierung and Intra zelluläre Signal Transduktion.3.根据有效的合成α与3-选择器RGd-Oliomere auf dasαv3-Clustein auf der Zelloberfläche and die Signal Transduktion.4.表达酶溶质结合核磁共振-分析跨膜结合的结构特征，跨膜结合的蛋白。5.Molekulares模型和Langzeit MolekülDynamik-Rechnungen zur Klärung der Molekularen细节für跨膜Konformationsänderungen。

Im Krebsgeschehen kommt dem Integrin αvß3 eine besondere Rolle zu, da es nach Aktivierung durch einen Liganden der Extrazellulärmatrix, die zelluläre Adhäsion, Proliferation, Migration und Invasion induziert. Die diesen Prozessen zugrunde liegenden intrazellulären Signaltransduktionsmechanismen werden oftmals sehr vereinfachend als Integrinkonformationsänderungen bezeichnet, sind aber auf molekularer/struktureller Ebene weitgehend unverstanden. Durch moleküldynamische Rechnungen konnten wir zeigen, dass die stabilste α/ß-Integrinkonformation der des dimeren Proteins Glykophorin A weitgehend entspricht. Darüber hinaus identifizierten wir in nahezu allen Integrinketten ein transmembranes Motiv (GXXXG,A oder T), das für die Dimerisierung des Glykophorin A essentiell ist. Da diese Ergebnisse bislang nur Rechenmodelle darstellen, soll im vorliegend beantragten Projekt, die Rolle der transmembranen und zytosolischen Integrindomänen bei der αvß3-Aktivierung und avß3-vermittelten Signaltransduktion überprüft werden. Folgende Ziele werden angestrebt: 1. Charakterisierung der Sequenz-/Struktur-Determinanten für homo- und heterotypische Assoziationen der αv- und ß3-Transmembrandomänen. 2. Etablierung stabiler Tumorzelltransfektanten mit mutagenisierten Transmembrandomänen zum Studium der Auswirkungen auf die αvß3-Aktivierung und intrazelluläre Signaltransduktion. 3. Untersuchung der Effekte synthetischer αvß3-selektiver RGD-Oligomere auf das αvß3-Clustern auf der Zelloberfläche und die Signaltransduktion. 4. Expression zytosolischer Integrindomänen für NMR-Analysen zur strukturellen Charakterisierung der Molekülbereiche, die nach Drehung der transmembranen Domänen an der Interaktion mit Zytoskelettproteinen beteiligt sind. 5. Molekulares Modelling und Langzeit Moleküldynamik-Rechnungen zur Klärung der molekularen Details für transmembrane Konformationsänderungen.