Die Rolle der SMN Promotor-Methylierung in der Pathogenese und der Therapie der Spinalen Muskelatrophie

脊髓马氏肌萎缩症(SMA)是一种功能性运动神经元存活基因1(SMN1)，与SMN2Genkopien den SMA-Schweregrad模块有关。De Korrelationzwitchen SM2 Kopienzahl and SMA-Krankheitsverlaf ist jedoch niht Absolt，D.H.Smn2 Genkopien sind in vielen Fällen Funktionell Net ht Gleichwertig.我们知道SMN_2基因不存在于我的脑部。在未提交人Nähe de ersten SM2 Transkritions启动Korreliert MIT Dessen Aktiität and DEM SMA-Schweregrad的情况下，DNA-甲基异构体。我们需要对组脱乙酰基转移酶(HDACIS)进行干预，以抑制DNA-甲基转移酶SMN_2基因沉默，使HDACIS基因沉默。在Bezug auf die SMA-Treatuie Können wir Hiermit erstmals机械结构中，HDAC是自定义的。表观遗传学SMN1的特征和SMN1基因的变异，以及SMN2Kopienzahl Sopienzahl Sowie Hinweise Fürweise für unterschiedliche phänotype ische Ausprägung和SMN2Kopienzahl Sowie Hinweise fürweise für eine Optimite SMA-治疗性Liefern。

Die molekulare Grundlage der spinalen Muskelatrophie (SMA) ist der Funktionsverlust des survival motor neuron Gens 1 (SMN1), während die Anzahl der SMN2 Genkopien den SMA-Schweregrad moduliert. Die Korrelation zwischen SMN2 Kopienzahl und SMA-Krankheitsverlauf ist jedoch nicht absolut, d.h. SMN2 Genkopien sind in vielen Fällen funktionell nicht gleichwertig. Wir konnten zeigen, dass SMN2 Gene Unterschiede in ihrer Promotormethylierung aufweisen. Insbesondere die DNA-Methylierung in unmittelbarer Nähe des ersten SMN2 Transkriptionsstarts korreliert mit dessen Aktivität und dem SMA-Schweregrad. Ein weiterer interessanter Befund besteht darin, dass einige Inhibitoren der Histon-Deacetylasen (HDACis) das durch DNA-Methylierung vermittelte SMN2 gene silencing aufheben, während HDACis, die sich derzeit in klinischer Testung zur SMA-Therapie befinden, nur moderate Effekte zeigen. In Bezug auf die SMA-Therapie können wir hiermit erstmals mechanistische Unterschiede zwischen verschiedenen HDACis aufzeigen. Die Charakterisierung der epigenetischen SMN1/SMN2 Genregulation kann grundlegend zum Verständnis der molekularen Pathogenese der SMA beitragen, eine molekulargenetische Erklärung für unterschiedliche phänotypische Ausprägung der SMA bei gleicher SMN1 Mutation und SMN2 Kopienzahl sowie Hinweise für eine optimierte SMA-Therapie liefern.