GABAergic Signaling in the External Globus Pallidus

项目总结： 帕金森氏症(PD)是与年龄增长有关的第二大最常见的神经退行性疾病。 该病的特点是运动神经症状，被认为是由中脑和多巴胺能神经元的大量丢失引起的。 它们的神经支配主要分布在三叉神经节的大回路中。在大多数患者和动物模型中，这是一个大回路。 它展示了一种异常的神经活动模式，包括在全球范围内的神经元的同步、有节奏和爆发性的活动。 苍白球(GPE)。然而，在帕金森病患者中，影响这些同步事件和临时结构化事件的主要因素仍然存在。 这仍然是个未知数。我们最重要的假设是，GABA能的投入将塑造人类活动的水平、模式、模式和能力。 在GPE中，小白蛋白基因和Npas1基因是神经元的同步信号。我们正在使用细胞信号和电路特异的检测工具。 还将调查纹状体神经元输入和本地纹状体神经元输入与小白蛋白输入和Npas1神经元之间的连通性。 在未来的GPE测试中，并研究这种连接方式如何在全球PD的第一种慢性疾病模型中发生改变。 此外，我们还不能确定小白蛋白和Npas1是如何影响神经元的，以及它们的纹状体神经输入是如何参与其中的。 运动功能障碍。研究人员提出了一些实验，以利用各种尖端技术的新组合。 这些方法将无法克服到目前为止一直阻碍我们取得进展的障碍。这些方法包括病毒感染。 基因传递、CRElox重组、光遗传学、化学遗传学、电生理学、生物纤维和光度学。 此外，还将使用解剖、分析、分析和计算的方法来帮助更好地解释研究。 这些目标的成功实现将极大地促进我们对这些目标的进一步理解。 潜在的帕金森病治疗机制，以及在这样做的过程中，将促进更多为非帕金森病患者提供的新的治疗方法的发展。

Project Summary  Parkinson’s disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease associated with aging. The  disease is characterized by motor symptoms attributed to the loss of mesencephalic dopaminergic neurons and  their innervation to the basal ganglia macrocircuit. In patients and animal models of PD, this macrocircuit  exhibits aberrant activity patterns including synchronous, rhythmic bursting of neurons in the external globus  pallidus (GPe). However, the factors that shape these synchronous and temporally­structured events in PD  remain unknown. It is our overarching hypothesis that GABAergic inputs shape the activity level, pattern, and  synchrony of both parvalbumin and Npas1 neurons within the GPe. Using cell­ and circuit­specific tools, we  will investigate the connectivity of striatal inputs and local collateral inputs to parvalbumin and Npas1 neurons  within  the  GPe  and  how  this  connectivity  becomes  altered  in  the  chronic  6­OHDA  lesion  model  of  PD.  Furthermore, we will determine how parvalbumin and Npas1 neurons and their striatal inputs are involved in  motor  function  and  dysfunction.  The  proposed  experiments  capitalize  on  a  combination  of  cutting­edge  approaches that will overcome obstacles that had impeded progress until now. These approaches include viral  gene delivery, Cre­lox recombination, optogenetics, chemogenetics, electrophysiology, and fiber photometry.  Additionally,  anatomical,  analytical,  and  computational  approaches  will  be  used  to  help  interpret  research  findings.  The  successful  achievement  of  these  aims  will  significantly  advance  our  understanding  of  the  mechanisms underlying PD and, in doing so, promote the development of new therapies for PD patients.