Microbial Adaptation and the Statistics of Epistasis and Pleiotropy

项目摘要/摘要 我的研究计划的总体目标是了解微生物种群的适应能力，而不是使用一种新的方法。 数学建模技术和高通量实验技术的结合，在萌芽中的酵母菌中发挥了作用。 我们的目标是更好地预测人类进化是如何在不同的基因突变轨迹中以概率方式选择的，这是我们无法确定的。 适应的速度和结果。从短期来看，生物的进化主要取决于人类适应能力的分布情况。 个体基因突变的影响。然而，依赖于更长的时间尺度和上位性基因突变之间的相互作用，这是不可能的。 至关重要。同样，基因突变往往会在不同的环境中产生不同的健身效果。 健身“)。这项研究对人类在多变的环境中进化是至关重要的。最近的一项研究表明，上位论是正确的，也是正确的。 多效性基因是一种强大的基因，也是许多微生物基因系统中存在的一组特定基因突变的常见基因。 这些对特定的、有限的基因突变集合的研究无法完全解释上位性基因和多效性基因是如何约束的。 它的适应速度、可重复性、可重复性和动态性。它甚至被赋予了一套完整的上位性和多效性。 尽管相互作用，但我们仍然经常无法预测它的进化将如何行动。这将严重限制我们的生存能力。 了解复杂的细菌表型的进化规律，如补偿的抗生素耐药，以及多重耐药。 突变是免疫系统逃逸所必需的，也是多个新基因敲除所必需的，从而使癌症进一步进化。 这项提案的主要目的是进一步审视上位主义和多元主义在未来健身运动中的重要作用。 微生物种群的进化，而不是描述一个具体的例子，我们应该建议对这些例子进行调查。 总体而言，上位性和多效性的统计数据表明，它们与限制微生物对环境的适应、环境和环境密切相关。 分析这种上位性和多效性如何改变人类进化论如何在可能的基因突变轨迹中做出选择。 在目标1中，我们将量化上位性遗传的统计模式，包括与之相关的自然基因变异和基因突变。 我们的实验室正在对萌芽中的酵母菌种群进行适应性测试。我们将继续使用我们的数据来测试最近的理论预测。 描述了上位性的总体统计模式是如何从个体和特殊的数据交互中涌现出来的。 2，我们将在数百种不同的环境和环境条件下测量多效性变化的模式，并使用我们的环境数据作为基础。 一种新的计算方法的基础是在基础数据中推断出更低维的统计数据结构。 表型和空间。最后，在Aim 3中，我们将继续跟踪在波动的环境条件下的进化和动力学，两者都是克隆的。 通过重组实验室和萌芽的酵母菌种群，以及使用我们已经拥有的遗传控制系统，进化出的细菌和基因发生了交叉。 开发了用于控制交配行为的工具，以及用于持续扫描条形码和谱系的工具。我们不会在未来几年内解释这些测试结果。 我们将继续开发一种新的种群和遗传多样性理论的背景知识，以预测上位性和多效性将如何影响。 进化论的动力学是在波动的环境中进行的。这与最近在探索上位性和多效性方面的工作形成了鲜明对比。 在一组受限制的个体基因突变中，我们的方法将为我们提供一个更全面的国家全貌。 在何种程度上，这些关键因素将改变微生物基因进化的主要过程。

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT The overall goal of my research program is to understand adaptation in microbial populations, using a  combination of mathematical modeling and high-­throughput experimental evolution in budding yeast. At root,  we aim to predict how evolution chooses probabilistically among different mutational trajectories, to determine  the rate and outcomes of adaptation. In the short term, evolution depends primarily on the distribution of fitness  effects of individual mutations. However, on longer timescales epistatic interactions between mutations can be  crucial. Similarly, mutations often have different fitness effects in different environments (“pleiotropy for  fitness”). This is essential to evolution in fluctuating environments. Recent work shows that epistasis and  pleiotropy are strong and common among specific sets of mutations in many microbial systems. However,  these studies of specific limited sets of mutations cannot fully explain how epistasis and pleiotropy constrain  the rate, repeatability, or dynamics of adaptation. And even given a complete set of epistatic and pleiotropic  interactions, we are still often unable to predict how evolution will act. This severely limits our ability to  understand the evolution of complex phenotypes, such as compensated antibiotic resistance, multiple  mutations required for immune escape, or multiple gene knockouts enabling cancer evolution.   The central objective of this proposal is to examine the role of epistasis and pleiotropy for fitness in the  evolution of microbial populations. Rather than characterizing specific examples, we propose to survey the  overall statistics of epistasis and pleiotropy that are relevant for constraining microbial adaptation, and to  analyze how this epistasis and pleiotropy alters how evolution chooses among possible mutational trajectories.  In Aim 1, we will quantify statistical patterns of epistasis among both natural variants and mutations relevant to  adaptation in laboratory budding yeast populations. We will use our data to test recent theoretical predictions  describing how overall statistical patterns of epistasis emerge from individual idiosyncratic interactions. In Aim  2, we will measure patterns of pleiotropy across hundreds of environmental conditions, and use our data as the  basis for a novel computational method to infer lower-­dimensional statistical structure in the underlying  phenotypic space. Finally, in Aim 3, we will track evolutionary dynamics in fluctuating conditions in both clonally  evolving and outcrossed recombining laboratory budding yeast populations, using genetic systems we have  developed to control mating and to continuously barcode lineages. We will interpret these results within the  context of novel population genetic theory we will develop to predict how epistasis and pleiotropy affect  evolutionary dynamics in fluctuating environments. In contrast to recent work probing epistasis and pleiotropy  between restricted sets of individual mutations, our approach will provide a comprehensive picture of the  degree to which these factors alter the course of microbial evolution.