Mediators of metabolic decline with the loss of gonadal function

这一压倒性的科学和客观的评估CO-Score指数有助于促进我们对性腺如何衰老的更深入的理解。 通过进行机械驱动，影响生物能量学、腹部肥胖症、新陈代谢、癌症和其他疾病的风险。 研究涵盖了基础到临床和翻译领域。第二个项目将充分利用临床前研究。 模型和干预措施需要在临床和临床之间提供一座双向的、基本的临床和翻译的桥梁。 第一期工程的相关研究成果，以及第三期工程的基本发现和研究成果。第二期工程的长期和目标进展。 我们将与CO-SCORE和调查人员合作，共同制定更好的治疗癌症和癌症的治疗策略。 防止性腺老化带来的病理性后果，这对女性来说是不成比例的痛苦。 更年期与体力活动水平降低、体重增加、肥胖和腹部肥胖症有关。 这使女性容易患上许多与年龄相关的疾病，包括胰岛素抵抗、糖尿病和癌症。 骨质疏松症、癌症和心血管疾病。该奖项的研究来自于本奖项当前周期中的第一个和第二个项目。 结果表明，雌激素水平(E_2)是体内生物能量代谢和代谢反应的重要调节因子。 卵巢功能损失率。在我们的临床前研究模型中，我们提出了一种新的卵巢功能损失率(外科手术卵巢切除术，OVX)，。 我们还观察到，尽管体力活动的下降发生得很快，但身体重量的变化却先于身体重量的变化。 而肥胖与体重、体重和体重之间的关系预测了体重的进一步增加和肥胖/体重的增加。来自项目3的研究提供了以下结论： 有证据表明，这些由OVX引起的脂肪组织和脂肪组织的变化可能是药物渗透和脂肪积累的结果。 骨髓源性脂肪细胞(BMDA)，这可能会带来一种新的促炎和有害的表型。 有证据表明，卵泡刺激素(FSH)水平的升高可能也是导致这些疾病的原因之一。 有害的影响是，随着卵巢功能的严重丧失而发生的。在第二个项目的1%的目标中，我们可以操纵这些。 激素参与了一个新的临床前试验模型，以进一步剖析E2和FSH在卵巢癌中的独立作用和联合作用。 自发性体力活动指数(SPA)、能量和平衡、腹部脂肪的累积速度均有下降。 以及脂肪组织的功能、细胞、细胞和分子生物学特征。在第二个项目的第二部分，我们将对其进行研究。 这些机制是通过定期锻炼来对抗OVX引起的机体功能、细胞免疫和免疫功能的变化。 脂肪组织的分子生物学特征，包括对BMDA的进一步富集性。这些研究将为我们提供更多的信息。 新的证据表明，↑促卵泡刺激素、↓SpA、的脂肪组织和富集素在机体代谢中的重要作用。 卵巢功能丧失的后果。通过阐明这些因素对卵巢功能的具体贡献来解释这一问题。 卵巢功能丧失带来的有害后果将导致人们制定创新的预防卵巢功能障碍的战略。 以及与年龄相关的疾病的治疗方法，这些疾病可能会伴随着卵巢功能衰竭。

The overarching scientific objective of the CO-­SCORE is to advance our understanding of how gonadal aging  affects bioenergetics, abdominal adiposity, metabolism, and disease risk, by conducting mechanistically-­driven  research across the basic-­to-­clinical translational spectrum. CO-­SCORE Project 2 will leverage preclinical  models and interventions to provide a bi-­directional, basic-­to-­clinical translational bridge between the clinically  relevant studies of Project 1 and the basic discovery studies in Project 3. The long-­term objective of Project 2  is to work collaboratively with CO-­SCORE investigators to develop better strategies for treating and  preventing the pathological consequences of gonadal aging, which disproportionately afflict women.  Menopause is associated reduced levels of physical activity, weight gain, and abdominal adiposity, and  predisposes women to a number of age-­related disorders that include insulin resistance, diabetes, cancer,  osteoporosis, and cardiovascular disease. Studies from Projects 1 and 2 in the current cycle of the award  demonstrated that estrogen (E2) is an important mediator of the bioenergetic and metabolic consequences of  the loss of ovarian function. In our preclinical model of the loss of ovarian function (surgical ovariectomy, OVX),  we have also observed that the decline in physical activity occurs rapidly, precedes changes in body weight  and fat mass, and predicts the subsequent gain in weight and fat mass. Studies from Project 3 provide  evidence that these OVX-­induced changes in adipose tissues are the result of the infiltration and accumulation  of bone marrow-­derived adipocytes (BMDA), which impart a proinflammatory harmful phenotype. Recent  evidence has suggested that elevated levels of follicle stimulating hormone (FSH) may contribute to all of these  detrimental effects that occur with the loss of ovarian function. In AIM 1 of Project 2, we manipulate these  hormones in a preclinical model to dissect the independent and combined roles of ¯E2 and ­FSH on the OVX-­ induced decline in spontaneous physical activity (SPA), energy balance, the accumulation of abdominal fat,  and the functional, cellular, and molecular characteristics of adipose tissue. In AIM 2 of Project 2, we examine  the mechanisms by which regular exercise counters OVX-­induced changes in the functional, cellular and  molecular characteristics of adipose tissue, including the enrichment of BMDA. These studies will provide  novel evidence regarding the roles of ↑FSH, ↓SPA, and adipose tissue enrichment of BMDA in the metabolic  consequences of the loss of ovarian function. Elucidating the specific contributions of these factors to the  detrimental consequences of the loss of ovarian function will lead to innovative strategies for the prevention  and treatment of age-­related diseases that accompany ovarian failure.