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Nature子刊 | 复旦大学揭示三阴性乳腺癌治疗新突破—RNA剪接与代谢调控的交互作用
Highlights
1. 降低SNRNP200的表达能够增强TNBC对免疫治疗的敏感性，提高治疗效果。
2. 结合使用ASO-SNRNP200和免疫治疗可能是治疗糖酵解型TNBC的有效新策略。
近日，“Cell Discovery”（IF=13.0）上发表了一篇题为“Targeting SNRNP200-induced splicing dysregulation offers an immunotherapy opportunity for glycolytic triple-negative breast cancer”的文章。这篇文章研究了三阴性乳腺癌中代谢失调与RNA剪接异常之间的关系，并探索了针对SNRNP200诱导的剪接失调作为免疫治疗机会的可能性。
研究背景介绍
三阴性乳腺癌（TNBC）是一种特殊类型的乳腺癌，其特点是雌激素受体、孕酮受体和人表皮生长因子受体2的表达均为阴性。由于缺乏这些受体，TNBC对激素治疗和HER2靶向治疗不敏感，因此治疗选择相对有限，预后通常较差。
糖酵解型TNBC是TNBC的一个亚型，其特征是高度依赖糖酵解途径来产生能量。
RNA剪接是基因表达调控的关键步骤，涉及从初始转录本中移除内含子并连接外显子的过程。剪接异常可能导致蛋白质功能的改变，与多种疾病的发生发展有关，包括癌症。
SNRNP200是剪接体的一个组成部分，参与RNA剪接过程。
研究思路分析
01基础研究与分子机制
①利用一个包含多个TNBC样本的多组学数据集，研究了RNA剪接模式及其在TNBC代谢失调中的作用。发现，TNBC样本中的核心剪接体基因表达谱存在显著差异。特别是糖酵解亚型（MPS2）表现出独特的剪接模式和42个核心剪接体组分的高表达。代谢组数据显示，MPS2肿瘤中积累了大量糖酵解和核苷酸代谢中间产物。
②使用加权基因共表达网络分析（WGCNA）在TNBC的MPS2中鉴定发现U5 snRNP组分（包括SNRNP200和EFTUD2）显著变化且与上调的核心剪接体蛋白重叠。研究发现，U5 snRNP蛋白水平对葡萄糖波动特别敏感，而mRNA水平保持稳定。
③进一步的实验显示，SNRNP200能够独立于转录稳定U5剪接体复合物，且在SNRNP200敲低细胞中，PRPF8和EFTUD2蛋白水平下降。此外，SNRNP200在TNBC细胞中的表达水平显著高于正常乳腺上皮细胞，且与较差的总生存率相关。通过CRISPR-Cas9技术敲低SNRNP200后，MPS2细胞的增殖受到显著抑制，凋亡增加。在体内实验中，使用针对小鼠Snrnp200的反义寡核苷酸（ASO）治疗显著抑制了4T1乳腺癌细胞衍生的异种移植瘤的生长。
④在高葡萄糖环境下，SNRNP200蛋白水平上升，其稳定性增加。研究发现，SNRNP200的降解主要通过泛素-蛋白酶体途径，而非自噬-溶酶体途径。使用蛋白酶体和组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以提高SNRNP200的水平。研究还发现，PCAF是SNRNP200的主要乙酰转移酶，其乙酰化作用受到葡萄糖水平的影响，并且乙酰化位点K1610对SNRNP200的稳定性至关重要。乙酰化状态的SNRNP200更稳定，而去乙酰化酶HDAC5能够降低其乙酰化水平，导致蛋白稳定性下降。
02分子功能与代谢调控
①RNA测序发现，SNRNP200的敲低导致多个AS事件。其中，292个基因出现了两个或以上的AS事件，突显了SNRNP200对转录组多样性的影响。进一步分析显示，剪接效率低下的内含子倾向于具有较弱的5'剪接位点，而3'剪接位点的差异则不那么明显。
②此外，SNRNP200敲减导致糖酵解和谷胱甘肽代谢途径中关键代谢物显著减少，如乳酸、氧化型谷胱甘肽、UDPG、NAD和SAM。进一步实验显示，恢复SNRNP200敲低细胞中ALDOA、GAPDH或GSS的表达，可以部分恢复乳酸和谷胱甘肽水平，并挽救因SNRNP200缺失导致的细胞增殖抑制。
③SNRNP200的下调通过降低乳酸和谷胱甘肽水平，增强了TNBC对免疫治疗的敏感性。联合使用ASO-Snrnp200和抗PD-1治疗显著抑制了肿瘤生长，并促进了肿瘤浸润性CD8+T细胞的增加和调节性T细胞功能的降低。
03临床意义与治疗策略
①在I-SPY2新辅助平台试验中，研究发现，在接受免疫治疗且肿瘤中SNRNP200表达较高的患者中，病理完全反应（pCR）率显著降低，这一现象在仅接受化疗的患者中未观察到。SNRNP200表达较高的TNBC显示出增加的糖酵解活性、增强的谷胱甘肽代谢和升高的CD8+T细胞浸润。
②利用单细胞RNA测序数据，发现对免疫治疗有反应的患者中，具有高RNA剪接活性的癌细胞（SG+细胞）比例更高，且这些细胞的代谢途径活性增强。表明，SNRNP200在葡萄糖驱动的代谢失调中发挥关键作用，靶向SNRNP200的ASO治疗可以提高抗PD-1疗法的疗效，通过激活肿瘤内CD8+T细胞和抑制Treg细胞，为治疗糖酵解型TNBC提供了一种有前景的方案。
图1. 与TNBC代谢失调相关的选择性RNA剪接的特定景观
图2.SNRNP200是糖酵解TNBC的关键调节因子，可在体外和体内促进肿瘤增殖
图3. 葡萄糖水平升高会触发PCAF介导的SNRNP200乙酰化
图4. SNRNP200在赖氨酸1610位点的乙酰化可保护其免受蛋白酶体降解
图5. SNRNP200增强了编码具有弱5'剪接位点的代谢酶的基因中的RNA剪接
图6.SNRNP200通过RNA剪接增强糖酵解和谷胱甘肽代谢
图7. ASO-Snrnp200协同免疫疗法放大糖酵解性肿瘤的抗肿瘤反应
图8.SNRNP200水平升高的TNBC患者的免疫治疗效果有限
创新选题
在“癌症和RNA剪切”领域，近年来的研究主要集中在以下几个方向：
☆RNA剪切与癌症标记物的关系☆基因治疗的应用☆深入了解不同类型癌症中RNA剪切的具体机制及其生物学意义
基于当前研究进展，小编推荐3类具有前景的核心研究方向：
☆RNA剪切在不同癌症类型中的作用机制：研究不同类型癌症（如乳腺癌、肺癌等）中RNA剪切的特征及其对癌症进展的影响。☆RNA剪切与肿瘤微环境的相互作用：探讨RNA剪切如何影响肿瘤微环境中的细胞间相互作用及其对肿瘤发展的影响。☆RNA剪切相关的治疗策略开发：基于RNA剪切机制开发新的治疗策略，如RNA干扰技术或基因编辑技术。
基于上述核心方向，为大家提炼几个研究切入点：
核心方向1：RNA剪切在乳腺癌进展中的作用机制及其生物标志物潜力研究-切入点：探讨RNA剪切对肺癌微环境中免疫细胞相互作用的影响及其临床意义基于RNA剪切机制的靶向RNA干扰技术在癌症治疗中的创新应用研究
核心方向2：不同癌症类型中RNA剪切特征的系统性分析及其临床应用前景-切入点：RNA剪切与肿瘤微环境相互作用的机制研究：揭示癌症进展的新视角开发针对特定RNA剪切事件的基因编辑策略：癌症精准治疗的新途径
核心方向3：RNA剪切在肿瘤微环境调控中的关键作用及其对癌症治疗的启示-切入点：基于RNA剪切机制的个性化癌症治疗策略的探索与实践RNA剪切与肿瘤细胞适应性之间的关系研究：揭示癌症耐药的新机制
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