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颠覆认知！Nature发表最新专栏文章：CAR-T细胞疗法可能不“治”癌，反“致”癌！！！
Part 1：背景介绍
CAR-T疗法，全称嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric antigen receptor T-Cell Immunotherapy），是一种基于细胞的个体化治疗方法。
其需要取出患者自身免疫系统的T细胞，在体外进行基因改造，使其表达特定的CAR蛋白。然后将改造后的T细胞注射回病人体内，利用免疫反应来消灭带有目标抗原的癌细胞。
图1 CAR-T细胞制备流程
作为目前全球最火热的免疫治疗技术之一，近年来，已有大量研究报道了CAR-T疗法在肿瘤（主要是血液肿瘤，如淋巴瘤和白血病等）治疗中的显著效果。此外，其在实体肿瘤、自身免疫疾病、HIV和衰老等其他疾病中的治疗效果也正受到大量关注和研究。
然而，2023年11月，美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）首次透露，其正在调查BCMA/CD19定向自体CAR-T疗法的潜在安全问题，当时已指出：患者存在继发性T细胞恶性肿瘤的“严重风险”。
4.30，Nature发表最新专栏文章，追踪报道了后续研究进展。CAT-T疗法究竟是“治”癌还是“致”癌？大家赶快跟着小编来一探究竟吧~
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Part 2：CAR-T疗法可能造成继发性恶性肿瘤风险
表1 FDA批准的CAR-T产品，来源：FDA
前文提及CAR-T疗法需要提取患者的T细胞并进行基因改造，这可能是造成继发性恶性肿瘤风险的关键环节之一。目前，美国和欧洲批准的6种CAR-T疗法（见表1）都依赖于一种逆转录病毒。
进入细胞后，病毒会将CAR基因插入细胞的基因组中。但目前的技术仍无法精确地控制基因的插入位置。如果病毒靠近促癌基因并激活，或者使抑癌基因失活，都可能增加T细胞癌的风险。
2024年2月，FDA研究中心的Peter Marks and Nicole Verdun在《新英格兰》杂志（the New England Journal of Medicine, NEJM）上发表了题为“Secondary Cancers after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy”的临床研究论文，旨在探讨CAR-T细胞疗法治疗复发或难治性血液癌症后出现继发性癌症风险的可能性。
研究指出，截至2023年12月31日，FDA已收到22例接受CAR-T治疗后发生T细胞癌症的病例，其中包括T细胞淋巴瘤、T细胞大颗粒淋巴细胞症、外周T细胞淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤。
在具有足够数据的14个病例中，继发性癌症在CAR T细胞治疗后2年内出现（范围1-19个月），其中一半在治疗后的第一年内发生。这些病例与6种CAR-T产品中的5种相关。但由于病例数量少且产品使用情况不同，无法得出与特定产品强关联的结论，其中一些病例仍在调查中。
此后，FDA追踪并收集了更多的报告病例信息和数据。截至3月25日，该机构在接受治疗的约3万人中收到了33份关于这类淋巴瘤的报告。
无独有偶，2024年3月，《Blood》上发表了题为“Second Primary Malignancies After Commercial CAR T Cell Therapy: Analysis of FDA Adverse Events Reporting System (FAERS)”的临床研究论文。该研究利用FDA不良事件报告系统（FAERS）的数据，对CAR-T治疗后的继发性恶性肿瘤（SPMs）进行了分析。
在12,394份报告中，有536份（4.3%）报告了SPMs及其他不良事件。报告中最常见的SPMs是白血病，占所有CAR-T治疗报告的2.7%。皮肤肿瘤是第二常见的SPM，占总体不良事件报告的0.4%。此外，这些报告中还发现了17例T细胞非霍奇金淋巴瘤（0.1%），2例T细胞大颗粒白血病。
但是由于病例数量较少，研究人员也表示，这些数据并不能为CAR-T治疗后的SPMs风险提供决定性证据。研究建议建立专门的注册系统来研究CAR-T治疗后发生SPMs的可能性，以提供对患者护理和未来发展的宝贵见解。
此外，在一项检测Carvykti对癌症早期疗效的试验中，对参与者进行的长期随访显示，97人中有10人患有骨髓增生异常综合征（一种前白血病综合症）或急性髓系白血病，并且其中9人死亡。
图2不同CAR-T产品造成SPMs的报道频率和比例失调情况��划到文末即可领取本篇文献
Part 3：不同观点的争议
尽管陆续有研究报道了CAR-T治疗后出现继发性癌症的风险，但受限于参与者数量或者未能进一步探究两者的直接因果关系，CAR-T治疗能否导致继发性癌症暂无定论。
在FDA发出警告后，Ruella及其同事报告了宾夕法尼亚大学进行的一项接受商业CAR-T产品治疗的研究的数据分析结果。2018年1月至2023年11月，该中心利用CAR-T治疗了449名患有白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤的患者。其中16名（3.6%）患者出现继发性癌症。但其中多数为实体肿瘤，只有5名接受治疗的患者患上了血液肿瘤，其中只有1人患上了t细胞癌。
尽管CAR-T治疗存在引发继发性T细胞恶性肿瘤的潜在风险，但与标准化疗和放疗相比，其引起的T细胞恶性肿瘤发生率明显更低。后者具有显著的长期副作用，包括遗传毒性和继发性肿瘤等。相关研究人员表示，对于晚期复发或难治性肿瘤患者来说，CAR-T疗法的益处仍高于其可能造成的风险。
除了癌症之外，近年也有一些研究报道了CAR-T疗法在自身免疫性疾病等其他疾病中的治疗前景。2022年开始的一项试验报道了CAR-T细胞治疗艾滋病的有益结果。2024年2月，《新英格兰医学杂志》发表的一项小型研究表明，CD19 CAR-T治疗可以为系统性红斑狼疮、系统性硬化症和特发性炎症性肌炎患者带来强大的临床获益。
FDA对CAR-T治疗安全性的研究报道和更严格的监管要求，无疑为其开发增加了新的挑战。至于CAR-T疗法究竟是“治”癌还是“致”癌，仍需进行更多的研究去验证。最终，时间会告诉我们结果。
国自然申报应用
肿瘤口（即医学科学部七处）是每年国自然医学部竞争最激烈的学部。小编去国自然官网查了一下，2020-2023年关于CAR-T治疗的立项项目共483项，这里也为大家整理了部分（见表2）。
经过分析，小编发现，这些项目主要是围绕CAR-T治疗的益处及其机制进行研究的。看完Nature这篇报道后，大家是否和小编一样受到启发，不如转换思维，从CAR-T治疗可能造成的不良影响以及其背后的机制出发进行研究和课题设计，或许在课题申报时会有意想不到的惊喜和收获。
表2国自然与CAR-T治疗相关的立项项目信息（数据来自国家自然科学基金官网）