In vitro- und in vivo-Untersuchungen zur Wiederherstellung der tumorspezifisch blockierten TRAIL-induzierten Apoptose als neuer Ansatz zur Therapie des cholangiozellulären Karzinoms

点击翻译按钮获取中文摘要

Das cholangiozelluläre Karzinom (CCC) stellt eine Tumorerkrankung mit nur limitierten Behandlungsmöglichkeiten dar, deren Inzidenz in Europa und den USA in den vergangenen Jahren zugenommen hat. Ein möglicher neuer Therapieansatz ist die Wiederherstellung des durch den Death-Liganden „tumor necrosis factor–related apoptosis-inducing ligand“ (TRAIL) vermittelten programmierten Zelltodes, der von CCC-Zellen effektiv umgangen werden kann. Das Gastgeberlabor identifizierte mehrere Faktoren, die an der tumorspezifischen TRAIL-Apoptoseresistenz beteiligt sind. So werden durch das proinflammatorische Zytokin Interleukin-6 (IL-6) Signaltransduktionskaskaden via „janus kinase signal transducer and activator of transcription 3“ (JAK/STAT-3) und Phosphatidylinositol 3-kinase/ Proteinkinase B (PI3K/Akt) aktiviert, die konsekutiv zu einer Heraufregulation des potenten antiapoptotischen B-cell-lymphoma-2 (Bcl-2)-Proteins „myeloid cell leukemia-1“ (Mcl-1) führen. Vorrangiges Ziel dieser Forschungsarbeit ist es, durch Gabe von exogenem TRAIL und IL-6-Antikörpern sowie durch pharmakologische Hemmung der Mcl-1-Expression und -Funktion die Apoptoseblockade von CCC-Zellen in vitro sowie insbesondere in vivo aufzuheben. Hierbei kommen das neuartige BH3-Mimetikum GX15-070 und das erste genetische murine CCC-Modell zum Einsatz. Aus dieser Arbeit könnten effektivere Therapien des Cholangiokarzinoms resultieren.