In vitro- und in vivo-Untersuchungen zur Wiederherstellung der tumorspezifisch blockierten TRAIL-induzierten Apoptose als neuer Ansatz zur Therapie des cholangiozellulären Karzinoms

体外和体内研究恢复肿瘤特异性阻断的 TRAIL 诱导的细胞凋亡作为治疗胆管细胞癌的新方法

• 批准号: 112373482
• 负责人: Privatdozent Dr. Christian Dominik Fingas
• 金额: --
• 依托单位: Klinik für Allgemeinchirurgie, Viszeral- und Transplantationschirurgie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Fellowships
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2007-12-31 至 2010-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/112373482?language=en
• 关键词: vitro; und; vivo; Untersuchungen; zur

Das cholangiozelluläre Karzinom (CCC) stellt eine Tumorerkrankung mit nur limitierten Behandlungsmöglichkeiten dar, deren Inzidenz in Europa und den USA in den vergangenen Jahren zugenommen hat. Ein möglicher neuer Therapieansatz ist die Wiederherstellung des durch den Death-Liganden „tumor necrosis factor–related apoptosis-inducing ligand“ (TRAIL) vermittelten programmierten Zelltodes, der von CCC-Zellen effektiv umgangen werden kann. Das Gastgeberlabor identifizierte mehrere Faktoren, die an der tumorspezifischen TRAIL-Apoptoseresistenz beteiligt sind. So werden durch das proinflammatorische Zytokin Interleukin-6 (IL-6) Signaltransduktionskaskaden via „janus kinase signal transducer and activator of transcription 3“ (JAK/STAT-3) und Phosphatidylinositol 3-kinase/ Proteinkinase B (PI3K/Akt) aktiviert, die konsekutiv zu einer Heraufregulation des potenten antiapoptotischen B-cell-lymphoma-2 (Bcl-2)-Proteins „myeloid cell leukemia-1“ (Mcl-1) führen. Vorrangiges Ziel dieser Forschungsarbeit ist es, durch Gabe von exogenem TRAIL und IL-6-Antikörpern sowie durch pharmakologische Hemmung der Mcl-1-Expression und -Funktion die Apoptoseblockade von CCC-Zellen in vitro sowie insbesondere in vivo aufzuheben. Hierbei kommen das neuartige BH3-Mimetikum GX15-070 und das erste genetische murine CCC-Modell zum Einsatz. Aus dieser Arbeit könnten effektivere Therapien des Cholangiokarzinoms resultieren.

胆管细胞癌（CCC）是一种仅限于治疗的肿瘤，在欧洲和美国的胆管细胞癌在过去的几年里都是如此。一位最新的肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）治疗师通过死亡配体对CCC-Zellen进行编程，可以使其发挥韦尔登效应。作为一种特异性肿瘤TRAIL-Apoptoseresistenz的肿瘤特异性标记物，因此，通过JAK/STAT-3和PI 3 K/Akt激活促炎性细胞因子白细胞介素-6（IL-6）信号转导，我们可以了解到一种治疗有效的抗肿瘤B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）-髓细胞白血病-1（Mcl-1）蛋白的方法。本研究通过体外Mcl-1的表达和对CCC-Zellen细胞凋亡阻断作用的药理学研究，发现外源性TRAIL和IL-6-抗肿瘤药物在体外对CCC-Zellen细胞凋亡阻断作用的影响，并在体内进一步研究。我们将中性BH 3-Mimetikum GX 15 -070和第一代遗传学小鼠CCC-模型用于Einctum。这是一项有效的治疗结果性胆管癌的工作。