Aufklärung der durch S100A8/A9 induzierten Entzündungsreaktionen in humanen Endothelzellen

Die Beteiligung des Endothels trägt entscheidend zur Pathogenese der meisten Entzündungen bei. S100蛋白A8和A9在渗出液、血清和内皮细胞中具有明显的角质形成细胞。Sie beautifken eine entzündliche Reaktion，die zur Akculation myeloider Zellen und Thrombozyten und zur Erhöhung der Gefäßpermeability führt. S100 A8/A9诱导内皮细胞生长的分子机制是不明确的。内皮细胞特异性受体无法识别。在S100 A8小鼠体内，LPS通过Toll样受体4（TLR 4）介导吞噬作用。这个项目也需要进一步研究，TLR 4信号通路也与人的内皮细胞相关。通过S100 A8/A9在内皮细胞激活韦尔登bzw中进行TLR或信号转导，我们将进行一个系统的生物学分析。通过LPS调节TLR 4的活化，研究TLR 4下游的信号通路。在S100 A8/A9-刺激性内皮细胞中识别特异性信号分子基因表达谱，可通过药物阻断或稳定的信号分子转移显性阴性突变来实现。Mit Helfe von phänotypischen wie auch funktionellen Ansätzen韦尔登我们与最佳蛋白质效应的Ergebnisse的生物学相关性。

Die Beteiligung des Endothels trägt entscheidend zur Pathogenese der meisten Entzündungen bei. Die S100-Proteine A8 und A9 lassen sich bei vielen entzündlichen Krankheitsbildern stark erhöht in den Exsudaten, im Serum und auf Endothelzellen abgelagert nachweisen. Sie bewirken eine entzündliche Reaktion, die zur Akkumulation myeloider Zellen und Thrombozyten und zur Erhöhung der Gefäßpermeabilität führt. Die molekularen Mechanismen der S100A8/A9-induzierten Endothelzellantwort sind unbekannt. Ein spezifischer Rezeptor auf Endothelzellen wurde bisher nicht identifiziert. In der Maus amplifiziert S100A8 die LPS-getriggerte Entzündungsantwort auf Phagozyten via ‚Toll-like receptor’ 4 (TLR4) im lethalen septischen Schock. Mit diesem Projekt soll untersucht werden, ob der TLR4 Signalweg auch in Endothelzellen beim Menschen relevant ist. Über einen systemisch-biologischen Ansatz wollen wir klären, ob TLR oder andere Signalwege durch S100A8/A9 in Endothelzellen aktiviert werden bzw. inwiefern der Signalweg downstream von TLR4 im Vergleich zur klassischen TLR4-Aktivierung mit LPS moduliert ist. Für die Identifikation spezifischer Signalkaskaden sollen Genexpressionsprofile in S100A8/A9-stimulierten Endothelzellen unter pharmakologischer Blockierung oder nach stabliler Transfektion dominant negativer Mutanten von Signalmolekülen untersucht werden. Mit Hilfe von phänotypischen wie auch funktionellen Ansätzen werden wir die biologische Relevanz der Ergebnisse auf Proteinebene bestätigen.