Regulation des mRNA-stabilisierenden Proteins HuR durch Proteinkinase Cdelta (PKCdelta) und dessen Bedeutung für die Angiotensin II-induzierte renale Genexpression

蛋白激酶 Cdelta (PKCdelta) 对 mRNA 稳定蛋白 HuR 的调节及其对血管紧张素 II 诱导的肾脏基因表达的意义

• 批准号: 137604893
• 负责人: Professor Dr. Wolfgang Eberhardt
• 金额: --
• 依托单位: Institut für Allgemeine Pharmakologie und Toxikologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2008-12-31 至 2013-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/137604893?language=en
• 关键词: Regulation; des; mRNA; stabilisierenden; Proteins

Die über die cis-regulatorischen AU-reichen Elemente (AREs) -vermittelte mRNA Stabilisierung spielt eine wichtige Rolle bei der posttranskriptionellen Expression wichtiger Entzündungs-und Fibrosefaktoren. Prominente Beispiele hierfür sind in der Niere die Cyclooxygenase-2 (COX-2) und der Plasminogenaktivator Inhibitor -1 (PAI-1). Die Stabilisierung dieser mRNAs kann auf eine erhöhte mRNA-Bindung des ubiquitären RNABindeproteins “Human Antigen-R“ (HuR) zurückgeführt werden. Für die mRNA-stabilisierende Wirkung des HuRs ist der gerichtete Transport vom Zellkern in das Zytoplasma, das sogenannte „HuR-Shuttling“ von zentraler Bedeutung. Das Stimulusabhängige HuR- Shuttling wird über verschiedene Signalkaskaden, u.a. auch von Mitgliedern der Proteinkinase-C-Familie vermittelt. In der Niere ist die PKCd-abhängige Serinphosphorylierung des HuRs Voraussetzung für das durch Angiotensin II induzierte HuR- Shuttling und der daraus resultierenden Stabilisierung der COX-2 - und PAI-1-mRNA. Im geplanten Versuchsvorhaben soll die Rolle der PKC-vermittelten posttranslationalen Modifizierung des HuR-Proteins für das durch Angiotensin II induzierte HuR-Shuttling und dessen funktionelle Bedeutung für die Angiotensin II-vermittelte Nierenfibrose untersucht werden. Über eine kombinierte RNA-Immunopräzipitation-(RIP)-Chip-Analyse sollen Angiotensin II regulierte Zielgene des HuRs in der Niere am Modell der humanen Mesangiumzelle sowie am Tiermodell der Angiotensin II induzierten Nephrosklerose identifiziert werden.

顺式调节因子AU-reichen Elemente（战神）-mRNA稳定性在转染后的表达中具有重要作用，包括诱导和纤维化。环氧合酶-2（考克斯-2）和纤溶酶原激活剂抑制剂-1（派-1）是目前研究的热点。这些稳定的mRNAs可以促进泛素化的RNA结合蛋白“人类抗原-R”（HuR）。为了使HRs的mRNA稳定，Zellkern在Zytoplasma中的转运是一个非常重要的过程，因此在Zentraler Bedeutung中出现了“HUR穿梭”。Das Stimulusabhängige HuR- Shuttling wird über verzuedene Signalkaskaden，u.a.也包括蛋白激酶-C-家族。在Niere是PKCd抑制HRs丝氨酸磷酸化，通过血管紧张素II诱导HRs-穿梭并使考克斯-2 -和派-1-mRNA稳定。研究表明，PKC对HuR-蛋白的后修饰作用可通过Angiotensin II诱导HuR-穿梭并使Angiotensin II诱导的纤维化韦尔登功能减弱。应用RNA-免疫印迹-芯片技术检测血管紧张素II诱导的人肾间质细胞中HRs的表达。