Strukturelle und funktionelle molekulare Untersuchung prädisponierender positioneller und funktioneller Kandidatengene der bovinen spongiformen Encephalopathie

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Während bei verschiedenen Spezies (z.B. Schaf, Ziege, Mensch) ein Zusammenhang zwischen DNA-Polymorphismen und daraus resultierenden unterschiedlichen Aminosäurezusammensetzungen des Prion-Proteins und der Empfänglichkeit oder Resistenz (Suszeptibilität) gegenüber der transmissiblen spongiformen Encephalopathie (TSE) beschrieben wurde, konnten beim Rind bisher keine funktioneilen Mutationen im Phon-Gen mit einem prädisponierenden Effekt für die Entstehung der BSE nachgewiesen werden. Polymorphismen im Promotor und in der Octapeptid-¿repeat -Region des Prion-Gens zeigen aber eine signifikante Assoziation zur BSE-Suszeptibilität und deuten deshalb durchaus auf einen zwar nicht sehr ausgeprägten, aber dennoch vorhandenen genetischen Einfluss beim Rind hin. In zwei QTL-Studien konnten beim Rind insgesamt neun BSE-assoziierte Genomregionen identifiziert werden. Ähnliche Studien wurden auch bei der Maus zur Untersuchung der unterschiedlichen Scrapie-lnkubationszeiten nach gezielter Infektion durchgeführt. Trotz des zum Teil sehr heterogenen Versuchsaufbaus konnten dabei sechs chromosomale Regionen identifiziert werden, die bei mindestens zwei der Untersuchungen mit der Inkubationszeit gekoppelt waren. Vergleicht man die Ergebnisse der QTL-Studien des Rindes und der Maus läßt sich vor allem für die Chromosomen 17 und 5 des Rindes und die Chromosomen 5, 6 und 8 der Maus eine Übereinstimmung erkennen (orthologe QTL). Bei beiden Spezies konnte in den syntänischen chromosomalen Regionen, i.e. BTA17q23-q24 (Marker INRA025), BTA5q31-q32 (Marker BM315) und MMU5F (Marker D5MIT95), MMU6G3 und MMU8B2, ein genomweiter signifikanter Effekt auf die TSE-Suszeptibilität nachgewiesen werden. Aufgrund der vollständig verfügbaren DNA-Sequenz des murinen und humanen Genoms ist es somit möglich, positionelle und funktionelle Kandidatengene zu identifizieren und zu analysieren. Im Rahmen des Projekts sollen die Gene für die ß-1,3-N-acetylglucosaminyltransferase 4 (B3GNT4), die Proteasom 26S Untereinheit 9 (PSMD9), das Phosphatidylinositol-Transferprotein 2 (PITPNM2) sowie das Ubiquitin C (UBC) beim Rind auf funktionelle BSE-assoziierte Mutationen geprüft werden