Interaktion zwischen Metabolismus und Transport von toxikologisch relevanten Substanzen in der gastrointestinalen Barriere

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Das Cytochrom P450-System stellt den ersten physiologischen Filter gegen die Wirkung von potentiell toxischen Agentien aus der Nahrung dar. Bisherige Untersuchungen über die Bioverfügbarkeit von CYP 3A-Substraten lassen vermuten, daß die Resorption von potentiell toxischen Substanzen durch intestinale CYP-Enzyme und transmembrane Transportproteine (P-Glycoprotein/Multiple-Resistenz-assozierte Proteine [MRPs]) stark vermindert wird. Ziel der geplanten Untersuchungen ist es, mit Hilfe einer toxikologisch relevanten Modellsubstanz (Benzo[a]pyren) erstmals zu zeigen, daß durch eine Interaktion von Metabolismus und Transport die intestinale Resorption von Fremdstoffen beeinflußt wird. Im Zentrum stehen dabei sowohl die für den Fremdstoffmetabolismus dieser Substanz bedeutenden CYP-Enzyme 1A1 und 1B1 sowie die Phase II-Enzymfamilien Glutathion-S-Transferasen, UDP-Glucuronosyltransferasen und Sulfotransferasen als auch die für den Transport wichtigen transmembranen ABC-Transportproteine P-Glycoprotein und Multiple-Resistenz-assoziierte Proteine [MRPs]. Ob und wohin die Modellsubstanz sowie mögliche Phase I- und Phase II-Metabolite transportiert werden, soll in Transportstudien mit Caco-2 Zellen und der Ussing Kammer untersucht werden. Die Ergebnisse dieses Projekts sollten zu einem verbesserten Verständnis des Schutzmechanismus vor toxischen und mutagenen Substanzen in der Darmwand sowie seiner Beeinflußbarkeit zu therapeutischen Zwecken führen.