Untersuchung der Expression und Regulation von tubulären Transportsystemen in der Niere während experimenteller Sepsis

实验性脓毒症期间肾脏肾小管转运系统的表达和调节研究

• 批准号: 160895224
• 负责人: Privatdozent Dr. Christoph Raspé
• 金额: --
• 依托单位: Universitätsklinik für Anästhesiologie und Operative Intensivmedizin
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2009-12-31 至 2014-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/160895224?language=en
• 关键词: Untersuchung; der; Expression; und; Regulation

Das akute Nierenversagen (ANV) wird klinisch als Verschlechterung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) und der tubulären Funktion definiert, wobei die Reduktion der GFR mit Veränderungen der glomerulären Hämodynamik in Verbindung gebracht wird. Die Pathogenese der Sepsis-induzierten tubulären Dysfunktion ist bisher noch nicht geklärt. Eine veränderte Expression tubulärer Transportsysteme, welche für die Harnkonzentrierung und Elektrolythomöostase verantwortlich sind, könnte von zentraler Bedeutung für die Pathogenese der tubulären Dysfunktion während Sepsis sein. In eigenen Vorarbeiten konnte gezeigt werden, dass proinflammatorische Zytokine wie TNF-α, IL-1β und IFN-γ zu einer Verminderung der Expression tubulärer Na+-, Cl--, Harnstoff- und Glukosetransporter während Sepsis führen und dadurch eine signifikante Verschlechterung der Tubulusfunktion bewirken. Die funktionelle Relevanz der tubulären Dysfunktion für die Pathogenese des nicht septischen ANV mit Aggravierung der glomerulären Hämodynamik konnte in mehreren Arbeiten demonstriert werden. Welche pathophysiologische Bedeutung die Zytokinvermittelte tubuläre Dysfunktion für die Verschlechterung der GFR und somit für das ANV während Sepsis darstellt, soll in dem geplanten Projekt in vivo und ex vivo mittels eines isoliert perfundierten Nierenmodells genauer untersucht werden. Die Zytokin-vermittelte Hemmung der Expression mehrerer tubulärer Transportsysteme lässt einen zentralen Regulationsmechanismus für die Herabregulation dieser Transportsysteme und somit für die tubuläre Dysfunktion während Sepsis vermuten. Dieser übergeordnete Regulationsmechanismus soll im vorliegenden Projekt genauer untersucht werden, indem zum einen der molekulare Signalweg der verminderten Genexpression tubulärer Transportsysteme durch Zytokine in vitro mittels Identifikation relevanter Promotorsequenzen und damit interagierender Transkriptionsfaktoren bestimmt wird. Zum anderen soll durch Geninterferenz in vivo die Expression spezifischer Zielsequenzen mit Relevanz für die Zytokin-vermittelte Regulation tubulärer Transportsysteme unterbunden und somit Hinweise für die Bedeutung des betreffenden Genes in Bezug auf die Regulation dieser Transportsysteme sowie auf die Tubulusfunktion während Sepsis gewonnen werden. Ziel des geplanten Projektes ist es, die funktionelle Relevanz der tubulären Dysfunktion für die Pathogenese des septischen ANV zu untersuchen und durch selektive Blockade von Gensequenzen mit Relevanz für die Zytokin-vermittelte Herabregulation tubulärer Transportsysteme, die tubuläre Dysfunktion und somit das ANV während Sepsis zu verhindern.

急性肾小球滤过（ANV）是肾小球滤过率（GFR）和肾小管功能测定的一个重要指标，通过测定肾小球的血液动力学参数可降低GFR。脓毒症诱导的输卵管功能障碍的病原体还没有被证实。Eine veränderte Expression tubulärer Transportsysteme，welche für die Harnkonzentrierung und Elektrolythomöostase verantwortlich sind，könnte von zentraler Bedeutung für die Pathogenese der tubulären Dysfunktion während Sepsis sein.在本研究中，TNF-α、IL-1β和IFN-γ等促炎性细胞因子对表达微管Na+、Cl-、Harnstoff-和Glukosetransporter的影响与脓毒症有关，并对微管功能有显著的影响。Die funktionelle Relevanz der tubulären Dysfunktion für die Pathogenese des nicht septischen ANV mit Aggravierung der glomerulären Hädynamyik konnte in mehreren Arbeiten demonstriert韦尔登.在体内和离体移植项目中，由于肾小球滤过率的变化以及ANV导致脓毒症的部分原因，导致Zytokinvermittelte tubuläre Dysfunction für die Verschlechterung der GFR and somit für das ANV darstellt的病理生理学意义是一种孤立的、完全符合一般韦尔登模型的疾病。Die Zytokin-vermittelte Hemmung der Expression mehrerer tubulärer Transportsysteme lässt einen zentralen Regulationsmechanismus für die Herabregulation dieser Transportsysteme und somit für die tubuläre Dysfunktion während Sepsis vermuten.这种调节机制在前一个项目中是通用的韦尔登，包括一个通过体外Zytokine的寄生虫基因表达微管转运系统的分子信号通路，它可以通过启动子序列和跨膜转运蛋白的相互作用进行鉴定。通过体内基因干扰，特异性Zielsequenzen表达与Zytokin-vermittelte Regulation tubulärer Transportsysteme unterbunden相关，并在体内发现与脓毒症韦尔登肾小管功能相关的转运系统调节基因。Ziel des geplanten Projektes is es，die funktionelle Relevanz der tubulären Dysfür die Pathogenese des septischen ANV zu untersuchen and durch selektive Blockade von Gensequenzen mit Relevanz fr die Zytokin-vermittelte Herabregulation tubulärer Transportsysteme，die tubuläre Dysfuktion und somit das ANV während Sepsis zu verhindern.