Untersuchung der Expression und Regulation von tubulären Transportsystemen in der Niere während experimenteller Sepsis

点击翻译按钮获取中文摘要

Das akute Nierenversagen (ANV) wird klinisch als Verschlechterung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) und der tubulären Funktion definiert, wobei die Reduktion der GFR mit Veränderungen der glomerulären Hämodynamik in Verbindung gebracht wird. Die Pathogenese der Sepsis-induzierten tubulären Dysfunktion ist bisher noch nicht geklärt. Eine veränderte Expression tubulärer Transportsysteme, welche für die Harnkonzentrierung und Elektrolythomöostase verantwortlich sind, könnte von zentraler Bedeutung für die Pathogenese der tubulären Dysfunktion während Sepsis sein. In eigenen Vorarbeiten konnte gezeigt werden, dass proinflammatorische Zytokine wie TNF-α, IL-1β und IFN-γ zu einer Verminderung der Expression tubulärer Na+-, Cl--, Harnstoff- und Glukosetransporter während Sepsis führen und dadurch eine signifikante Verschlechterung der Tubulusfunktion bewirken. Die funktionelle Relevanz der tubulären Dysfunktion für die Pathogenese des nicht septischen ANV mit Aggravierung der glomerulären Hämodynamik konnte in mehreren Arbeiten demonstriert werden. Welche pathophysiologische Bedeutung die Zytokinvermittelte tubuläre Dysfunktion für die Verschlechterung der GFR und somit für das ANV während Sepsis darstellt, soll in dem geplanten Projekt in vivo und ex vivo mittels eines isoliert perfundierten Nierenmodells genauer untersucht werden. Die Zytokin-vermittelte Hemmung der Expression mehrerer tubulärer Transportsysteme lässt einen zentralen Regulationsmechanismus für die Herabregulation dieser Transportsysteme und somit für die tubuläre Dysfunktion während Sepsis vermuten. Dieser übergeordnete Regulationsmechanismus soll im vorliegenden Projekt genauer untersucht werden, indem zum einen der molekulare Signalweg der verminderten Genexpression tubulärer Transportsysteme durch Zytokine in vitro mittels Identifikation relevanter Promotorsequenzen und damit interagierender Transkriptionsfaktoren bestimmt wird. Zum anderen soll durch Geninterferenz in vivo die Expression spezifischer Zielsequenzen mit Relevanz für die Zytokin-vermittelte Regulation tubulärer Transportsysteme unterbunden und somit Hinweise für die Bedeutung des betreffenden Genes in Bezug auf die Regulation dieser Transportsysteme sowie auf die Tubulusfunktion während Sepsis gewonnen werden. Ziel des geplanten Projektes ist es, die funktionelle Relevanz der tubulären Dysfunktion für die Pathogenese des septischen ANV zu untersuchen und durch selektive Blockade von Gensequenzen mit Relevanz für die Zytokin-vermittelte Herabregulation tubulärer Transportsysteme, die tubuläre Dysfunktion und somit das ANV während Sepsis zu verhindern.