Synthese kleiner Moleküle zur Inhibition und Charakterisierung des intra- und extrazellulären Sphingomyelinasestoffwechsels

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Die saure Sphingomyelinase ist ein potenzielles Zielmolekül u.a. für die Bekämpfung von Lungenödemen bzw. dem akuten Lungenversagen, Lungenemphysemen, Atherosklerose und bakteriellen Entzündungen bei cystischer Fibrose. Den zahlreichen Befunden auf biologisch-medizinischer Ebene steht ein kaum existentes Arsenal an chemischen Werkzeugen und potenziellen Wirkstoffen gegenüber. Kürzlich haben wir aus diversen Stoffklassen potente Inhibitoren identifiziert, die wirkungsvoll die Apoptose in Zellen unterdrücken und die Ausbildung von induzierten Lungenödemen an perfundierten Rattenlungen inhibieren. Trotz dieser ersten Ergebnisse bleiben grundlegende Fragen offen: So ist bisher nicht eindeutig geklärt ob die saure Sphingomyelinase an der Außenseite der Plasmamembran oder aber in den Lysosomen für die beobachteten Effekte verantwortlich ist. Die bisher von uns getesteten Verbindungen sind prinzipiell nicht membranpermeabel, könnten aber durch Endozytose auch in die Lysosomen der Zellen gelangen. Zusätzlich existieren mehrere Isoenzyme, deren biologische Rolle weitgehend unklar ist. Ziele des Projekts sind die weitere Verbesserung und vor allem Charakterisierung unserer Inhibitoren um Rückschlüsse auf deren biologische Aktivität ziehen zu können. Darüber hinaus soll eine Sonde entwickelt werden, um Sphingomyelinaseaktivitäten in der lebende Zelle erstmalig orts- und zeitaufgelöst zu quantifizieren.