Entwicklung struktureller Deskriptoren zur NS3.4A Protease und Vorhersagen von STAT-C Resistenzen bei Peptidomimetika

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Weltweit sind ca. 170 Millionen Menschen chronisch mit dem Hepatitis C Virus infiziert. Aktuelle Therapieschemata sind Interferon-basiert und erreichen bei HCV-1 infizierten Patienten Heilungsraten von etwa 50 %. Für Therapieversager ist die Entwicklung spezifischer Medikamente entscheidend. Das Spektrum verfügbarer Substanzen wird in naher Zukunft sehr umfangreich sein und Möglichkeiten zur Kombination von Wirkstoffen bieten. Hiermit steigt auch das Risiko von Resistenzen und damit die Notwendigkeit geeignete Wirkstoffe zu kombinieren. In diesem Projekt sollen strukturelle Deskriptoren zur NS3.4A Protease entwickelt werden, mit deren Hilfe eine Vorhersage von Resistenzen gegenüber Peptidomimetika möglich wird. Hierzu sind umfangreiche invitro Resistenztestungen geplant, wobei neben Replikon und Zell-freien Assays, insbesondere ein neu entwickeltes, infektiöses HCV-1a Zellkultursystem eingesetzt wird. Zur in-silico Analyse molekularer Resistenzmechanismen kann auf experimentelle 3D-Strukturinformation zugegriffen werden. Schließlich werden statistische Lernverfahren zur Klassifikation struktureller Eigenschaften im Zusammenhang mit phänotypischer Resistenz eingesetzt. Eine detaillierte Analyse und Interpretation dieser strukturellen Eigenschaften ermöglicht eine weiterführende molekulare Charakterisierung mittels gezielter Mutageneseexperimente und eine iterative Optimierung der Deskriptoren.