Molekulare Mechanismen der Notch3-Aggregation in der Pathogenese von CADASIL

Notch3聚集在CADASIL发病机制中的分子机制

• 批准号: 173874702
• 负责人: Professor Dr. Martin Dichgans, since 7/2013
• 金额: --
• 依托单位: Institut für Schlaganfall- und Demenzforschung (ISD)
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2009-12-31 至 2014-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/173874702?language=en
• 关键词: Molekulare; Mechanismen; der; Notch3; Aggregation

CADASIL ist die häufigste monogen vererbte Ursache von Schlaganfall und vaskulärer Demenz. CADASIL beruht auf Mutationen im NOTCH3-Gen, welches für einen Transmembranrezeptor kodiert (NOTCH3, N3). N3 wird im adulten Organismus in glatten Gefäßmuskelzellen (VSMC) exprimiert, welche im Verlauf der Erkrankung degenerieren. Ein zentraler Aspekt in der Pathogenese ist die Akkumulation von N3 in den Gefäßwänden. Die Antragsteller konnten kürzlich erstmals zeigen, dass CADASIL-mutierte Rezeptoren in vitro spontan aggregieren. Mittels fluoreszenzbasierter Einzelpartikelanalyse konnte ein N3-Aggregationsassay etabliert werden. Das hier beantragte Projekt verfolgt drei Ziele: 1) es soll eine Charakterisierung der N3-Aggregate sowie eine Suche nach Einflussfaktoren des Aggregationsprozesses erfolgen; 2) es soll das Bindungsverhalten von N3 an VSMC und ein möglicher toxischer Effekt auf diese untersucht werden; 3) mittels Hochdurchsatzscreening soll nach anti-aggregatorischen Substanzen gesucht werden. Von diesen Untersuchungen erwarten sich die Antragsteller wesentliche Einblicke in die molekularen Mechanismen der Erkrankung mit Perspektiven für die Entwicklung neuer Therapien.

CADASIL是Schlaganfall和Vaskuler Demenz的唯一一个Ursache。CADASIL在NOTCH 3-Gen中发现突变，可用于一种跨膜受体（NOTCH 3，N3）。N3在Gefäßmuskelzellen（VSMC）中成熟的器官中表现出活力，在Erkrankung退化的Verlauf中也是如此。病原体中的一个中心点是在Gefäßwänden中N3的激活。植入物必须在体外自发聚集CADASIL-多聚体。N3-聚集测定法可用于韦尔登的荧光分型分析。该项目包括三个方面：1）解决了N3-聚集体的一个特性，从而影响了聚集过程; 2）解决了N3与VSMC的结合，并对该韦尔登产生了一种毒性效应; 3）解决了抗聚集物质韦尔登的高强度筛选。Von diesen Untersuchungen erwarten sich die Antragsteller wesentliche Einblicke in die molekularen Mechanismen der Erkrankung mit Perspektiven für die Entwicklung neuer Therapien.

项目成果

Genome-Wide Genotyping Demonstrates a Polygenic Risk Score Associated With White Matter Hyperintensity Volume in CADASIL

• DOI: 10.1161/strokeaha.113.004461
• 发表时间: 2014-04-01
• 期刊: STROKE
• 影响因子: 8.3
• 作者: Opherk, Christian;Gonik, Mariya;Dichgans, Martin
• 通讯作者: Dichgans, Martin

Response to Letter Regarding Article, "Cysteine-Sparing CADASIL Mutations in NOTCH3 Show Proaggregatory Properties In Vitro".

对有关文章“NOTCH3 中保留半胱氨酸的 CADASIL 突变显示体外聚合特性”的信件的回复

• DOI: 10.1161/strokeaha.115.009473
• 发表时间: 2015
• 期刊: Stroke
• 影响因子: 8.3
• 作者: Wollenweber F;Haffner C;Düring M
• 通讯作者: Düring M

Cysteine-Sparing CADASIL Mutations in NOTCH3 Show Proaggregatory Properties In Vitro

• DOI: 10.1161/strokeaha.114.007472
• 发表时间: 2015-03-01
• 期刊: STROKE
• 影响因子: 8.3
• 作者: Wollenweber, Frank Arne;Hanecker, Patrizia;Duering, Marco
• 通讯作者: Duering, Marco