Identifizierung und präklinische Evaluation von small molecules zur Hemmung von JAK2, einer durch die Punktmutation V617F konstitutionell aktivierten Tyrosinkinase, bei Patienten mit Polycythaemia vera, essentieller Thrombozythämie und Osteomyelofibrose

点击翻译按钮获取中文摘要

Myeloproliferative Erkrankungen {MPE) wie die chronische myeloische Leukämie (CML), die Polycythaemia vera, die essentielle Thrombozythämie und die Osteomyelofibrose sind auf die klonale Entartung von hämatopoetischen Vorläuferzellen zurückzuführen. Während für die BCR/ABLpositive CML mit dem small molecule Imatinib eine zielgerichtete, an der molekularen Pathogenese der Erkrankung ausgerichtete Therapie zur Verfügung steht, basiert die Behandlung der übrigen MPE bisher lediglich auf empirischen Daten. Die Entdeckung der JAK2 V617F-Mutation eröffnet erstmals die Möglichkeit der Entwicklung einer molekular-zielgerichteten Therapie der BCR/ABL-negativen MPE. Im Rahmen des beantragten Projekts sollen mittels eines Hochdurchsatzverfahrens spezifische Inhibitoren der Tyrosinkinase JAK2 identifiziert werden. Diese sollen anschliessend in vitro und in murinen Leukämiemodellen weiter untersucht werden, mit dem Ziel, vielversprechende Medikamente für den Einsatz in klinischen Phase l/ll- Studien zu identifizieren.