Charakterisierung des bei der Proliferation und Spezifikation kardialer Progenitorzellen involvierten Nkx2-5/Bmp2/Smad1 Rückkopplungsmechanismus

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Die Entwicklung des Herzens der Säugetiere beginnt kurz nach der Gastrulation, wenn zwei Regionen im anterioren Lateralplattenmedoderm durch den Einfluß induktiver Signale kardial spezifiziert werden. Ein für die kardiale Induktion sehr gut etablierter Wachstumsfaktor ist das Bmp2, ein Mitglied der TGFβ-Superfamilie, das über die Aktivierung von Smad1 die Expression des Homeoboxgens Nkx2-5 steuert. Nkx2-5 ist einer der frühsten molekularen Marker, der sich spezifisch in kardialen Vorläuferzellen nachweisen lässt. Zusammen mit anderen kardialen Transkriptionsfaktoren reguliert Nkx2-5 die Expression vieler myofibrillärer Gene. Als Knotenpunkt in einem Bmp2/Smad1-abhängigen Rückkopplungsmechanismus steuert das Nkx2-5 weiterhin den Übergang zwischen Zeiten der Differenzierung und der Proliferation kardialer Progenitoren, was für die regelrechte morphologische Entwicklung des Herzens essentiell ist. Im Rahmen dieses Forschungsvorhabens sollen die in den Bmp2/Smad1/Nkx2-5-Rückkopplungsmechanismus involvierten molekularen Mechanismen charakterisiert werden. Hierfür soll nachgewiesen werden, dass anhaltende Bmp2-Aktivität zur Bildung eines Nkx2-5-abhängigen Repressorkomplexes führt, und dass dieser an ein Bmp2-Enhancerelement bindet und so rückkoppelnd die Expression von Bmp2 supprimieren kann. Das bessere Verständnis der in die Bmp2/Smad1/Nkx2-5–Schleife involvierten molekularen Mechanismen und die Identifizierung beteiligter Faktoren soll einen tieferen Einblick in die kardiale Entwicklung des Säugetierherzens sowie der Pathogenese angeborener Herzfehler schaffen, und neue Ansätze liefern, die Differenzierung und Proliferation von kardialen Progenitorzellen zu manipulieren.