Modulation von Apoptose in neuroektodermaler Tumoren durch Re-Expression von Caspase-8 mittels Histondeacetylaseinhibitoren (HDACi)

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Aufgrund der weiterhin schlechten Prognose von Kindern mit neuroektodermalen Tumoren sind neue Therapieansätze notwendig, die auf die molekularen Ursachen von Resistenz abzielen. Da zytotoxische Therapien vor allem durch die Induktion von Apoptose in Tumorzellen wirken, können Defekte in Apoptoseprogrammen zur Resistenz führen. Ziel des beantragten Forschungsprojektes ist es deshalb, experimentelle Ansätze zur Induktion von Apoptose in neuroektodermalen Tumorzellen zu entwickeln. Hierzu werden Strategien wie adenoviraler Gentransfer von Caspase-8 bzw. von TRAIL sowie Antisense Oligonukleotide gegen FLIP, Bcl-2, Bcl-XL, Survivin bzw. XIAP eingesetzt. Da bei Resistenz oft gleichzeitig verschiedene Apoptosedefekte vorliegen, werden insbesondere Kombinationen, z.B. mit Zytostatika getestet. Die Kombinationen, die sich bei den in vitro Testungen als am wirksamsten herausstellen, werden in Xenograft Modellen in der Nacktmaus für das Neuroblastom bzw. Ewing Tumoren sowie in einem syngenen, orthotopen Mausmodell für das Medulloblastom evaluiert. Damit bildet dieses Projekt die Grundlage für experimentelle Therapieansätze zur Induktion von Apoptose, um insbesondere in resistenten Tumorzellen direkt Apoptose auszulösen oder für Zelltodsignale zu sensitivieren.