Regulation und prognostische Bedeutung von Hypoxia-inducible factors (HIFs) und HIF-induzierten Effektormechanismen für die Ausbildung hypoxisch-ischämischer ZNS-Läsionen nach perinataler Hypoxie/Ischämie

缺氧诱导因子（HIF）及其诱导的效应机制对围产期缺氧/缺血后中枢神经系统缺氧缺血病变形成的调节及预后意义

• 批准号: 188215908
• 负责人: Professorin Dr. Regina Trollmann
• 金额: --
• 依托单位: Kinder- und Jugendklinik
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2009-12-31 至 2014-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/188215908?language=en
• 关键词: Regulation; und; prognostische; Bedeutung; von

Hypoxie und Ischämie stellen die häufigsten Ursachen perinatal erworbener ZNS-Läsionen bei Früh- und Reifgeborenen dar. Angesichts der schweren akuten und chronischen Folgen für die neurologische Entwicklung der Kinder ist die Frühidentifikation von Risikoneugeborenen und die Etablierung spezifischer neuroprotektiver Therapien ein vorrangiges Ziel. Die Hypoxie-induzierbaren Transkriptionsfaktoren Hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) und HIF-2 wurden als wichtigste Regulatoren endogener adaptativer Mechanismen unter zerebralem Sauerstoffmangel charakterisiert. Durch die transkriptioneile Aktivierung spezifischer Zielgene (EPO, VEGF, u.a.) modulieren HIFs die zerebrale Vaskulogenese, Zellmetabolismus, zelluläre Migration und Differenzierung, die essentielle adaptative Prozesse während der Gehirnentwicklung sowie bei hypoxisch-ischämischen ZNSLäsionen darstellen. Dabei ist von einer Reifealter- und Organ-spezifischen Regulation der O2- sensitiven a-Untereinheit von HIF (HIF-la, HIF-2a) auszugehen. Eine Zelltyp-spezifische Aktivierung von HIF-la (cortikale Neurone, Gliazellen) und FHF-2a (Gliazellen, Gefässendothel) sowie eine differentielle Zielgenaktivierung unter Hypoxie sprechen für komplementäre Funktionen der HIF-a-Isoformen in der frühen Hypoxieadaptation des unreifen Gehirns. Ob durch eine pharmakologische Stabilisierung von HIF synergistische Effekte durch Aktivierung eines breiten Spektrums von HIF-Zielgenen erreicht werden kann, wie erste tierexperimentelle Daten vermuten lassen, ist unklar. Ebenso sind altersabhängige Wirkungen einer HIF-Stabilisierung, insbesondere im Hinblick auf Veränderungen essentieller Entwicklungsprozesse, ungeklärt.Die geplanten Untersuchungen prüfen die Hypothese, dass HIF-Stabilisatoren im frühen Stadium der Gehirnreifung neuroprotektiv wirken. Dazu wird die Expression und Funktion (neuroprotektiv vs. proapoptotisch) von HIF-a-regulierten vasoaktiven und neurotrophen Systemen des neonatalen ZNS anhand eines von der Arbeitsgruppe etablierten Mausmodells zur neonatalen systemischen Hypoxie charakterisiert. Besonderer Fokus der Analysen ist die differentielle Expression HIF-a-regulierter Faktoren in Neuronen und Gliazellen und das Ausmaß der Hypoxie-induzierten Neurodegeneration unter pharmakologischer Stabilisation von HIF-a (Prolyl-Hydroxylase-Inhibitoren, PHI). Um potentielle Veränderungen früher Gehirnentwicklungsprozesse zu erfassen, werden die Gefäßentwicklung und neuronale Migration nach PHI-Therapie unter Normoxie und in der Regenerationsphase nach Hypoxie analysiert. Die Ergebnisse werden in Relation zu Effekten einer Erythropoietin-Behandlung altersgleicher Mäuse bewertet. Die Untersuchungen dienen langfristig der Weiterentwicklung neuroprotektiver Therapieansätze nach Hypoxie des unreifen Gehirns.Ein weiteres Ziel des Projektes ist die Prüfung der Hypothese, dass sich HIF-a-regulierte Gene und Proteine als plazentare diagnostische Marker einer klinisch relevanten Gewebehypoxie in vivo eignen und als frühe Prognosefaktoren bei einer perinatalen hypoxisch-ischämischen Enzephalopathie (HIE) dienen. Hierzu erfolgen im Rahmen einer klinischen Studie molekularbiologische Untersuchungen aus Plazenta und Leukozyten von Neugeborenen nach perinataler Asphyxie, um eine Aussage zu treffen, welche Patienten einer spezifischen Therapie (z.B. Hypothermie, HIF-Stabilisatoren) bedürfen.

缺氧和缺血会导致围产期 ZNS-Läsionen bei Früh- und Reifgeborenen dar。儿童神经病学研究的Angesichts der schweren 和chronischen Folgen ist die Frühidentifikation von Risikoneugeborenen und die Etablierung spezifischer Neuroprotektiver Therapien ein vorrangiges Ziel。缺氧诱导因子转录因子缺氧诱导因子 1 (HIF-1) 和 HIF-2 是内源性适应性调节机制的重要组成部分。 Durch die transkriptioneile Aktivierung spezifischer Zielgene (EPO, VEGF, u.a.) modulieren HIFs die zerebrale Vaskulogenese, Zellmetabolismus, zelluläre Migration und Differenzierung, die essentielle Adaptive Prozesse während der Gehirnentwicklung sowie bei ZNSLäsionen darstellen 缺氧。大悲是对 O2 敏感的 HIF（HIF-1a、HIF-2a）的特定器官调节。 HIF-la（皮质神经元、Gliazellen）和 FHF-2a（Gliazellen、Gefässendothel）的特殊活性使 HIF-a-Isoformen 在 der frühen 中的 Hypoxie sprechen 功能变得与众不同 Unreifen Gehirns 的缺氧适应。 HIF 协同作用的药理学稳定作用是通过 HIF-Zielgenen erreicht 的频谱来激活的，在最初的实验中，它是很重要的。改变 HIF-Stabilisierung 的 Wirkungen、Insbesondere im Hinblick auf Veränderungen essentieller Entwicklungsprozesse、ungeklärt.Die geplanten Untersuchungen prüfen die Hypothese、dass HIF-Stabilisatoren im frühen Stadium der Gehirnreifung 神经保护工作。 Dazu wird die Expression und Funktion (neuroprotektiv vs. proapoptotisch) von HIF-a-regulierten vasoaktiven und Neurotropen Systemen des neonatalen ZNS anhand eines von der Arbeitsgruppe etablierten Mausmodells zur neonatalen systemischen Hypoxie charakterisiert.分析人员重点关注神经元和胶质细胞中 HIF-a 调节因子的表达以及 HIF-a（脯氨酰羟化酶抑制剂，PHI）药理学稳定性下的神经变性。是在正常情况下的 PHI 疗法和低氧分析的再生阶段中的 Gefäßentwicklung 和神经元迁移的潜在能力。 Die Ergebnisse werden in Relation zu Effekten einer Erythropoietin-Behandlung altersgleicher Mäuse bewertet。神经保护治疗中的神经保护性治疗的研究进展相关的 体内缺氧和围产期缺氧缺血性脑病 (HIE) 的预后因素。 Hierzu erfolgen im Rahmen einer klinischen Study molecularbiologische Untersuchungen aus Plazenta und Leukozyten von Neugeborenen nach perinataler Asphyxie, um eine Aussage zu treffen, welche Patienten einer spezifischen Therapie (z.B. Hypothermie, HIF-Stabilisatoren) 贝德芬。