Regulation und prognostische Bedeutung von Hypoxia-inducible factors (HIFs) und HIF-induzierten Effektormechanismen für die Ausbildung hypoxisch-ischämischer ZNS-Läsionen nach perinataler Hypoxie/Ischämie

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Hypoxie und Ischämie stellen die häufigsten Ursachen perinatal erworbener ZNS-Läsionen bei Früh- und Reifgeborenen dar. Angesichts der schweren akuten und chronischen Folgen für die neurologische Entwicklung der Kinder ist die Frühidentifikation von Risikoneugeborenen und die Etablierung spezifischer neuroprotektiver Therapien ein vorrangiges Ziel. Die Hypoxie-induzierbaren Transkriptionsfaktoren Hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) und HIF-2 wurden als wichtigste Regulatoren endogener adaptativer Mechanismen unter zerebralem Sauerstoffmangel charakterisiert. Durch die transkriptioneile Aktivierung spezifischer Zielgene (EPO, VEGF, u.a.) modulieren HIFs die zerebrale Vaskulogenese, Zellmetabolismus, zelluläre Migration und Differenzierung, die essentielle adaptative Prozesse während der Gehirnentwicklung sowie bei hypoxisch-ischämischen ZNSLäsionen darstellen. Dabei ist von einer Reifealter- und Organ-spezifischen Regulation der O2- sensitiven a-Untereinheit von HIF (HIF-la, HIF-2a) auszugehen. Eine Zelltyp-spezifische Aktivierung von HIF-la (cortikale Neurone, Gliazellen) und FHF-2a (Gliazellen, Gefässendothel) sowie eine differentielle Zielgenaktivierung unter Hypoxie sprechen für komplementäre Funktionen der HIF-a-Isoformen in der frühen Hypoxieadaptation des unreifen Gehirns. Ob durch eine pharmakologische Stabilisierung von HIF synergistische Effekte durch Aktivierung eines breiten Spektrums von HIF-Zielgenen erreicht werden kann, wie erste tierexperimentelle Daten vermuten lassen, ist unklar. Ebenso sind altersabhängige Wirkungen einer HIF-Stabilisierung, insbesondere im Hinblick auf Veränderungen essentieller Entwicklungsprozesse, ungeklärt.Die geplanten Untersuchungen prüfen die Hypothese, dass HIF-Stabilisatoren im frühen Stadium der Gehirnreifung neuroprotektiv wirken. Dazu wird die Expression und Funktion (neuroprotektiv vs. proapoptotisch) von HIF-a-regulierten vasoaktiven und neurotrophen Systemen des neonatalen ZNS anhand eines von der Arbeitsgruppe etablierten Mausmodells zur neonatalen systemischen Hypoxie charakterisiert. Besonderer Fokus der Analysen ist die differentielle Expression HIF-a-regulierter Faktoren in Neuronen und Gliazellen und das Ausmaß der Hypoxie-induzierten Neurodegeneration unter pharmakologischer Stabilisation von HIF-a (Prolyl-Hydroxylase-Inhibitoren, PHI). Um potentielle Veränderungen früher Gehirnentwicklungsprozesse zu erfassen, werden die Gefäßentwicklung und neuronale Migration nach PHI-Therapie unter Normoxie und in der Regenerationsphase nach Hypoxie analysiert. Die Ergebnisse werden in Relation zu Effekten einer Erythropoietin-Behandlung altersgleicher Mäuse bewertet. Die Untersuchungen dienen langfristig der Weiterentwicklung neuroprotektiver Therapieansätze nach Hypoxie des unreifen Gehirns.Ein weiteres Ziel des Projektes ist die Prüfung der Hypothese, dass sich HIF-a-regulierte Gene und Proteine als plazentare diagnostische Marker einer klinisch relevanten Gewebehypoxie in vivo eignen und als frühe Prognosefaktoren bei einer perinatalen hypoxisch-ischämischen Enzephalopathie (HIE) dienen. Hierzu erfolgen im Rahmen einer klinischen Studie molekularbiologische Untersuchungen aus Plazenta und Leukozyten von Neugeborenen nach perinataler Asphyxie, um eine Aussage zu treffen, welche Patienten einer spezifischen Therapie (z.B. Hypothermie, HIF-Stabilisatoren) bedürfen.