Regulation und prognostische Bedeutung von Hypoxia-inducible factors (HIFs) und HIF-induzierten Effektormechanismen für die Ausbildung hypoxisch-ischämischer ZNS-Läsionen nach perinataler Hypoxie/Ischämie

Hypoxie und Ischämie stellendie häufigsten Ursachen围产期婴儿ZNS-Läsionen bei frich - und Reifgeborenen dar。神经系统疾病与慢性神经系统疾病的关系；神经系统疾病与慢性神经系统疾病的关系；神经系统疾病与慢性神经系统疾病的关系；神经系统疾病的关系。低氧诱导因子-1 （HIF-1）和HIF-2的转录也与调节内源性因子适应机制有关。荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰荷兰O2敏感型HIF （HIF-la, HIF-2a）的调控。Eine zelltype -spezifische Aktivierung von HIF-la（皮质神经元，Gliazellen）和FHF-2a (Gliazellen, Gefässendothel) sowie Eine differentielle Zielgenaktivierung under Hypoxie sprechen f<e:1> r komplementäre fuktionen der HIF-a-Isoformen in der frens低氧适应des unreifen Gehirns。【关键词】HIF，协同增效，协同增效，协同增效，协同增效。Ebenso sind altersabhängige Wirkungen einer HIF-Stabilisierung, insbesonere im Hinblick; Veränderungen essentieller Entwicklungsprozesse, ungeklärt。[3]神经保护因子研究：基于神经保护因子的HIF-Stabilisatoren [j]。大鼠肝细胞hif - 1调节血管活性和神经营养系统对新生儿ZNS的表达和功能（神经蛋白与促凋亡），以及对新生儿系统缺氧特征的影响。在HIF-a（脯氨酸-羟化酶抑制剂，PHI）的药理学稳定下，HIF-a（脯氨酸-羟化酶抑制剂，PHI）在神经元和Gliazellen和ausmasder低氧诱导神经变性中的差异表达。Um potentielle Veränderungen frher Gehirnentwicklungsprozesse zu erfassen， werden die Gefäßentwicklung and neuronale Migration nach ph - therapie under normmoxie and der regeneration phasnach Hypoxie分析。促红细胞生成素作用的研究进展[j] Mäuse beweret。Die Untersuchungen dienen langfristig der Weiterentwicklung neuroprotetiver Therapieansätze nach Hypoxie des unreifen Gehirns。静脉weiteres ziel4 des Projektes是死Prufung der假设,dass西奇HIF-a-regulierte基因和Proteine als plazentare diagnostische标记静脉klinisch relevanten Gewebehypoxie体内eignen和als fruhe Prognosefaktoren贝静脉perinatalen hypoxisch-ischamischen Enzephalopathie dienen(赶快)。围产儿窒息的分子生物学研究[j]， [j], [j], [j], [j], [j], [j], [j]。

Hypoxie und Ischämie stellen die häufigsten Ursachen perinatal erworbener ZNS-Läsionen bei Früh- und Reifgeborenen dar. Angesichts der schweren akuten und chronischen Folgen für die neurologische Entwicklung der Kinder ist die Frühidentifikation von Risikoneugeborenen und die Etablierung spezifischer neuroprotektiver Therapien ein vorrangiges Ziel. Die Hypoxie-induzierbaren Transkriptionsfaktoren Hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) und HIF-2 wurden als wichtigste Regulatoren endogener adaptativer Mechanismen unter zerebralem Sauerstoffmangel charakterisiert. Durch die transkriptioneile Aktivierung spezifischer Zielgene (EPO, VEGF, u.a.) modulieren HIFs die zerebrale Vaskulogenese, Zellmetabolismus, zelluläre Migration und Differenzierung, die essentielle adaptative Prozesse während der Gehirnentwicklung sowie bei hypoxisch-ischämischen ZNSLäsionen darstellen. Dabei ist von einer Reifealter- und Organ-spezifischen Regulation der O2- sensitiven a-Untereinheit von HIF (HIF-la, HIF-2a) auszugehen. Eine Zelltyp-spezifische Aktivierung von HIF-la (cortikale Neurone, Gliazellen) und FHF-2a (Gliazellen, Gefässendothel) sowie eine differentielle Zielgenaktivierung unter Hypoxie sprechen für komplementäre Funktionen der HIF-a-Isoformen in der frühen Hypoxieadaptation des unreifen Gehirns. Ob durch eine pharmakologische Stabilisierung von HIF synergistische Effekte durch Aktivierung eines breiten Spektrums von HIF-Zielgenen erreicht werden kann, wie erste tierexperimentelle Daten vermuten lassen, ist unklar. Ebenso sind altersabhängige Wirkungen einer HIF-Stabilisierung, insbesondere im Hinblick auf Veränderungen essentieller Entwicklungsprozesse, ungeklärt.Die geplanten Untersuchungen prüfen die Hypothese, dass HIF-Stabilisatoren im frühen Stadium der Gehirnreifung neuroprotektiv wirken. Dazu wird die Expression und Funktion (neuroprotektiv vs. proapoptotisch) von HIF-a-regulierten vasoaktiven und neurotrophen Systemen des neonatalen ZNS anhand eines von der Arbeitsgruppe etablierten Mausmodells zur neonatalen systemischen Hypoxie charakterisiert. Besonderer Fokus der Analysen ist die differentielle Expression HIF-a-regulierter Faktoren in Neuronen und Gliazellen und das Ausmaß der Hypoxie-induzierten Neurodegeneration unter pharmakologischer Stabilisation von HIF-a (Prolyl-Hydroxylase-Inhibitoren, PHI). Um potentielle Veränderungen früher Gehirnentwicklungsprozesse zu erfassen, werden die Gefäßentwicklung und neuronale Migration nach PHI-Therapie unter Normoxie und in der Regenerationsphase nach Hypoxie analysiert. Die Ergebnisse werden in Relation zu Effekten einer Erythropoietin-Behandlung altersgleicher Mäuse bewertet. Die Untersuchungen dienen langfristig der Weiterentwicklung neuroprotektiver Therapieansätze nach Hypoxie des unreifen Gehirns.Ein weiteres Ziel des Projektes ist die Prüfung der Hypothese, dass sich HIF-a-regulierte Gene und Proteine als plazentare diagnostische Marker einer klinisch relevanten Gewebehypoxie in vivo eignen und als frühe Prognosefaktoren bei einer perinatalen hypoxisch-ischämischen Enzephalopathie (HIE) dienen. Hierzu erfolgen im Rahmen einer klinischen Studie molekularbiologische Untersuchungen aus Plazenta und Leukozyten von Neugeborenen nach perinataler Asphyxie, um eine Aussage zu treffen, welche Patienten einer spezifischen Therapie (z.B. Hypothermie, HIF-Stabilisatoren) bedürfen.