Charakterisierung von molekularen Mechanismen und physiologischer Funktion der Histon-Deacetylase-Inhibitor/LPS induzierten IL-1ß Sekretion

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Das Projekt wird sich mit der Wirkung von Histon-Deacetylase-Inhibitoren (HDAC-I) auf die IL-1β Sek-retion in dendritischen Zellen und der konsekutiven Beeinflussung der immunologischen Funktion der Mukosa des Darms befassen. In eigenen Vorarbeiten konnte nachgewiesen werden, dass HDAC-I die TLR-induzierte Sekretion von proinflammatorischen Zytokinen wie IL-12, TNFα und IFNβ unterdrücken. Im Gegensatz dazu tritt jedoch nach Stimulation von dendritischen Zellen und Makrophagen mit TLR3 oderTLR4 Liganden in Gegenwart von HDAC-I wie SAHA oder Butyrat eine verstärkte IL-1β Sekretion auf. Bemerkenswerterweise erfolgt diese unabhängig von ASC/NALP3/Caspase I. Da Butyrat ein wichtiges Stoffwechselprodukt von anaeroben Bakterien der gastro-intestinalen Flora ist und im Darm Konzentrationen von bis zu 20 mM beobachtet werden, stellt sich die Frage der physiologischen Relevanz einer solchen TLR/HDAC-I induzierten IL-1β Sekretion. Aus dem Verständnis der Zusammenhänge der Wirkung von "natürlichen" HDAC-I auf die enterale Homöostase sind Rück-schlüsse auf therapeutische Optionen denkbar. Im Rahmen des Antrages sollen drei Fragen beant-wortet werden: 1. Welche Protease ist für die durch HDAC-I/LPS induzierte Prozessierung von IL-1β verantwortlich? An welcher Stelle wirdPro-IL-1β geschnitten und welche biologische Aktivität besitzt das entstehende Zytokin? 2. Über welchen Mechanismus interferieren HDAC-I selektiv mit der TLR3/4 Signaltransduktion? 3. Welche physiologische Bedeutung besitzt IL-1β bei der Wirkung von Butyrat in der Homöostase im Darm?