Charakterisierung von molekularen Mechanismen und physiologischer Funktion der Histon-Deacetylase-Inhibitor/LPS induzierten IL-1ß Sekretion

本研究采用组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDAC-I）对树突状细胞IL-1β的Sek-1的影响，并对免疫功能进行了初步探讨。HDAC-I可诱导TLR与IL-12、TNFα和IFNβ介导的促炎性细胞因子的分离。在HDAC-I中使用SAHA或Butyrat刺激树突状细胞Zellen和Makrophagen（含TLR 3或TLR 4配体），可检测IL-1β的分泌。本发明涉及ASC/NALP 3/Caspase I。丁酸是胃肠道植物群厌氧细菌的一种重要的自分泌产物，在20 mM的韦尔登缓冲液中，具有诱导IL-1β分泌的TLR/HDAC-1的生理相关性。由于“自然”HDAC-I的Wirkung的Zusammenhänge的Verständnis auf die enterale Homöostase sind Rück-schlüsse auf therapeutische Optionen denkbar。Im Rahmen des Antrages sollen drei Fragen beant-wortet韦尔登：1.蛋白酶是通过HDAC-I/LPS诱导IL-1β表达的吗？一个好的Stelle pro-IL-1β geschnitten和好的生物活性不是由Zytokin来决定的吗？2.选择性TLR 3/4信号转导对HDAC-I的干扰机制是什么？3. IL-1β在哺乳动物体内的生理学意义是什么？

Das Projekt wird sich mit der Wirkung von Histon-Deacetylase-Inhibitoren (HDAC-I) auf die IL-1β Sek-retion in dendritischen Zellen und der konsekutiven Beeinflussung der immunologischen Funktion der Mukosa des Darms befassen. In eigenen Vorarbeiten konnte nachgewiesen werden, dass HDAC-I die TLR-induzierte Sekretion von proinflammatorischen Zytokinen wie IL-12, TNFα und IFNβ unterdrücken. Im Gegensatz dazu tritt jedoch nach Stimulation von dendritischen Zellen und Makrophagen mit TLR3 oderTLR4 Liganden in Gegenwart von HDAC-I wie SAHA oder Butyrat eine verstärkte IL-1β Sekretion auf. Bemerkenswerterweise erfolgt diese unabhängig von ASC/NALP3/Caspase I. Da Butyrat ein wichtiges Stoffwechselprodukt von anaeroben Bakterien der gastro-intestinalen Flora ist und im Darm Konzentrationen von bis zu 20 mM beobachtet werden, stellt sich die Frage der physiologischen Relevanz einer solchen TLR/HDAC-I induzierten IL-1β Sekretion. Aus dem Verständnis der Zusammenhänge der Wirkung von "natürlichen" HDAC-I auf die enterale Homöostase sind Rück-schlüsse auf therapeutische Optionen denkbar. Im Rahmen des Antrages sollen drei Fragen beant-wortet werden: 1. Welche Protease ist für die durch HDAC-I/LPS induzierte Prozessierung von IL-1β verantwortlich? An welcher Stelle wirdPro-IL-1β geschnitten und welche biologische Aktivität besitzt das entstehende Zytokin? 2. Über welchen Mechanismus interferieren HDAC-I selektiv mit der TLR3/4 Signaltransduktion? 3. Welche physiologische Bedeutung besitzt IL-1β bei der Wirkung von Butyrat in der Homöostase im Darm?