Charakterisierung von molekularen Mechanismen und physiologischer Funktion der Histon-Deacetylase-Inhibitor/LPS induzierten IL-1ß Sekretion

组蛋白脱乙酰酶抑制剂/LPS诱导IL-1分泌的分子机制和生理功能表征

• 批准号: 193601226
• 负责人: Dr. Konrad Bode
• 金额: --
• 依托单位: Abteilung Medizinische Mikrobiologie und Hygiene
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2010-12-31 至 2014-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/193601226?language=en
• 关键词: Charakterisierung; von; molekularen; Mechanismen; und

Das Projekt wird sich mit der Wirkung von Histon-Deacetylase-Inhibitoren (HDAC-I) auf die IL-1β Sek-retion in dendritischen Zellen und der konsekutiven Beeinflussung der immunologischen Funktion der Mukosa des Darms befassen. In eigenen Vorarbeiten konnte nachgewiesen werden, dass HDAC-I die TLR-induzierte Sekretion von proinflammatorischen Zytokinen wie IL-12, TNFα und IFNβ unterdrücken. Im Gegensatz dazu tritt jedoch nach Stimulation von dendritischen Zellen und Makrophagen mit TLR3 oderTLR4 Liganden in Gegenwart von HDAC-I wie SAHA oder Butyrat eine verstärkte IL-1β Sekretion auf. Bemerkenswerterweise erfolgt diese unabhängig von ASC/NALP3/Caspase I. Da Butyrat ein wichtiges Stoffwechselprodukt von anaeroben Bakterien der gastro-intestinalen Flora ist und im Darm Konzentrationen von bis zu 20 mM beobachtet werden, stellt sich die Frage der physiologischen Relevanz einer solchen TLR/HDAC-I induzierten IL-1β Sekretion. Aus dem Verständnis der Zusammenhänge der Wirkung von "natürlichen" HDAC-I auf die enterale Homöostase sind Rück-schlüsse auf therapeutische Optionen denkbar. Im Rahmen des Antrages sollen drei Fragen beant-wortet werden: 1. Welche Protease ist für die durch HDAC-I/LPS induzierte Prozessierung von IL-1β verantwortlich? An welcher Stelle wirdPro-IL-1β geschnitten und welche biologische Aktivität besitzt das entstehende Zytokin? 2. Über welchen Mechanismus interferieren HDAC-I selektiv mit der TLR3/4 Signaltransduktion? 3. Welche physiologische Bedeutung besitzt IL-1β bei der Wirkung von Butyrat in der Homöostase im Darm?

研究了hdac -1在树突组织中对IL-1β蛋白表达的影响，并对其免疫功能进行了研究。在本征性小鼠中，hdac -1可抑制tlr -1诱导促炎因子IL-12、TNFα和IFNβ的分泌。刺激树突组织细胞和巨噬细胞TLR3 oderTLR4配体在树突细胞hdac -1和SAHA oderbutyrat eine verstärkte IL-1β分泌的作用。Bemerkenswerterweise erfoltdiese unabhängig von ASC/NALP3/Caspase 1 . Da Butyrat in与stoffwechsel产物von厌氧细菌Bakterien der胃肠道菌群与hamm Konzentrationen von bis 20 mM bebacachet werden， stellsdie Frage der physiology . related . iner solchen TLR/ hdac -1 - industrierten IL-1β分泌。Aus dem Verständnis der Zusammenhänge der Wirkung von " nat<s:1> rlichen" HDAC-I auf die enterale Homöostase sind r<s:1> ck- schl<e:1> sse auf therapeutische Optionen denkbar。1.《植物与植物之间的关系》；hdac -1 /LPS对IL-1β的影响？与Stelle wind pro - il -1β geschnitten和welche biologische Aktivität besitzt das entstehende Zytokin？2. Über welchen hdac - 1选择性干扰TLR3/4信号转导的机制？3. IL-1β β与丁酸酯在小鼠Homöostase中的生理关系