Regulation mitochondrialer Phänotyp-Veränderungen durch Fettzellhormone: Relevanz für Alters-assoziierte myokardiale Funktionseinschränkungen

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Oxidative Schädigung der myokardialen mitochondrialen DANN (mtDNA) findet zwar lebenslang statt, wird aber durch die kernkodierte Polymerase ¿ weitgehend repariert. Eine globale Störung der mitochondrialen Genexpression liegt weder in seneszenten Ratten noch im terminal insuffizienten Myokard vor, vielmehr ist eine von der mitochondrialen Genexpression unabhängige Dysfunktion des Komplex-I der Atmungskette nachweisbar. Wir wollen prüfen, ob die reversible Verschiebung im Verhältnis von Bcl-x-Isoformen in Kardiomyozyten einen Grundmechanismus darstellt für die mitochondriale Dysfunktion. Wir wollen weiterhin untersuchen, ob diese Alters-assozierte Dysfunktion in Kardiomyozyten heterogen verteilt ist und ob dieser Grundmechanismus (Bcl-x Isoformverschiebung) durch Alter oder Adipositas beschleunigt und durch kalorische Restriktion oder Ausdauertraining verzögert werden kann. Fettgewebshormone mit Wirkung auf gealterte/geschädigte Mitochondrien kommen als protektive Signale von kalorischer Restriktion oder Training in Frage. Weiterhin soll in vitro überprüft werden, ob die Korrektur des kritischen Bcl-x-Isoformverhältnis und damit der Mitochondrienfunktion durch Adipokine über eine Beeinflussung der Wechselwirkung der Signalkaskaden von ErbB- und ß1-Rezeptoren erfolgt. Dazu sollen etablierte transgene Mausmodelle der Adipositas und Zellkulturmodelle von Adipozyten und Myoblasten/Myotuben genutzt werden.