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Die Rolle mitochondrialer Mutationen bei neurodegenerativen Erkrankungen

线粒体突变在神经退行性疾病中的作用

基本信息

批准号：
228485246
负责人：
Professorin Dr. Anne Grünewald
金额：
--
依托单位：
Luxembourg Centre for Systems Biomedicine (LCSB)
依托单位国家：
德国
项目类别：
Research Fellowships
财政年份：
2012
资助国家：
德国
起止时间：
2011-12-31 至 2013-12-31
项目状态：
已结题

来源：
https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/228485246?language=en
关键词：
Die Rolle mitochondrialer Mutationen bei

项目摘要

Im beantragten Projekt soll die Rolle von Mutationen in der mitochondrialen DNA (mtDNA) bei der Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen untersucht werden. Der Fokus der Studie wird auf dem Parkinson- (PS) und dem Leigh-Syndrom (LS) liegen, da beide mit einer Beeinträchtigung der Basalganglien einhergehen. Trotz der relativ hohen Heritabilität von PS wurden bis zum jetzigen Zeitpunkt nur in wenigen Patienten Mutationen in den bekannten PS-Genen identifiziert. Eine mögliche Erklärung für diesen Widerspruch könnten Mutationen in der mtDNA sein, da diese oftmals unbeachtet bleiben bzw. in vielen Gewebetypen nicht detektierbar sind. Im Zusammenhang mit dem LS sind mtDNA-Mutationen bereits häufig beschrieben worden. Allerdings ist der Einfluss dieser Mutationen auf die Neuronenfunktion nicht näher bekannt. In dieser Studie beabsichtigen wir, die Mutation m.3796A>G im NADH dehydrogenase subunit 1-Gen zu untersuchen. Der Mutationsträger ist sowohl von mitochondrial vererbtem PS als auch von Diabetes mellitus betroffen. Desweiteren sollen fünf mtDNA-Veränderungen betrachtet werden, die bei LS-Patienten identifiziert worden. Um die Experimente in biologisch relevantem Gewebe durchführen zu können, werden wir dopaminerge Neurone aus (i) humanen induzierten pluripotenten Stammzellen und (ii) transmitochondrialen embryonalen Mausstammzellen generieren. Mittels in vivo imaging werden wir die Calcium-Homöostase, die Mitochondrienfunktion und die Dynamik des mitochondrialen Netzwerks in Neuronen untersuchen. Ein anschließender interaktiver Datenvergleich wird zur Identifikation krankheitsspezifischer, modellunabhängiger Phänotypen führen. Die Ergebnisse werden fundamentale Einblicke in die molekularen Abläufe liefern, die neurodegenerativen Erkrankungen zugrunde liegen. Da ich an der Newcastle University mein Methodenspektrum erweitern und meine Habilitation vorantreiben kann, werde ich auch persönlich von dem Aufenthalt profitieren. Außerdem wird mir die Erfahrung bei der Gründung meiner eigenen Nachwuchsgruppe von Nutzen sein.

我的项目将在线粒体 DNA (mtDNA) 中进行滚动突变，以研究神经退行性疾病的发生。帕金森病 (PS) 和利氏综合症 (LS) 的研究重点，是我们对基底神经节的研究。 PS 基因鉴定中的相对高遗传性在我们的患者突变中得到体现。线粒体 DNA 中广泛存在的突变，通常是不可逆转的。在 vielen Gewebetypen nicht detektierbar sind。 Im Zusammenhang mit dem LS sind mtDNA-Mutationen bereits häufig beschrieben worden。过敏是由神经元功能突变引起的。在研究中，在 NADH 脱氢酶亚基 1-Gen 中突变 m.3796A>G。突变是导致糖尿病的线粒体疾病的原因。 Desweiteren sollen fünf mtDNA-Veränderungen betrachtet werden，die bei LS-Patienten identifiziert worden。嗯，在生物学相关的实验中，我们对多巴胺神经元进行了实验（i）人类多能性和（ii）胚胎传递软骨素。 Mittels 体内成像涉及钙稳态酶、线粒体功能和神经元中线粒体网络的动态。 Ein anschließender interaktiver Datenvergleich wird zur Identifikation krankheitsspezifischer, modellunabhängiger Phänotypen führen.分子结构中的基本原理、神经退行性疾病的发生。纽卡斯尔大学是我的方法论和我的康复训练中心，也是一个受益人的个人。 Außerdem mir die Erfahrung bei der Gründung meiner eigenen Nachwuchsgruppe von Nutzen sein。