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Die Rolle mitochondrialer Mutationen bei neurodegenerativen Erkrankungen

线粒体突变在神经退行性疾病中的作用

基本信息

批准号：
228485246
负责人：
Professorin Dr. Anne Grünewald
金额：
--
依托单位：
Luxembourg Centre for Systems Biomedicine (LCSB)
依托单位国家：
德国
项目类别：
Research Fellowships
财政年份：
2012
资助国家：
德国
起止时间：
2011-12-31 至 2013-12-31
项目状态：
已结题

来源：
https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/228485246?language=en
关键词：
Die Rolle mitochondrialer Mutationen bei

项目摘要

Im beantragten Projekt soll die Rolle von Mutationen in der mitochondrialen DNA (mtDNA) bei der Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen untersucht werden. Der Fokus der Studie wird auf dem Parkinson- (PS) und dem Leigh-Syndrom (LS) liegen, da beide mit einer Beeinträchtigung der Basalganglien einhergehen. Trotz der relativ hohen Heritabilität von PS wurden bis zum jetzigen Zeitpunkt nur in wenigen Patienten Mutationen in den bekannten PS-Genen identifiziert. Eine mögliche Erklärung für diesen Widerspruch könnten Mutationen in der mtDNA sein, da diese oftmals unbeachtet bleiben bzw. in vielen Gewebetypen nicht detektierbar sind. Im Zusammenhang mit dem LS sind mtDNA-Mutationen bereits häufig beschrieben worden. Allerdings ist der Einfluss dieser Mutationen auf die Neuronenfunktion nicht näher bekannt. In dieser Studie beabsichtigen wir, die Mutation m.3796A>G im NADH dehydrogenase subunit 1-Gen zu untersuchen. Der Mutationsträger ist sowohl von mitochondrial vererbtem PS als auch von Diabetes mellitus betroffen. Desweiteren sollen fünf mtDNA-Veränderungen betrachtet werden, die bei LS-Patienten identifiziert worden. Um die Experimente in biologisch relevantem Gewebe durchführen zu können, werden wir dopaminerge Neurone aus (i) humanen induzierten pluripotenten Stammzellen und (ii) transmitochondrialen embryonalen Mausstammzellen generieren. Mittels in vivo imaging werden wir die Calcium-Homöostase, die Mitochondrienfunktion und die Dynamik des mitochondrialen Netzwerks in Neuronen untersuchen. Ein anschließender interaktiver Datenvergleich wird zur Identifikation krankheitsspezifischer, modellunabhängiger Phänotypen führen. Die Ergebnisse werden fundamentale Einblicke in die molekularen Abläufe liefern, die neurodegenerativen Erkrankungen zugrunde liegen. Da ich an der Newcastle University mein Methodenspektrum erweitern und meine Habilitation vorantreiben kann, werde ich auch persönlich von dem Aufenthalt profitieren. Außerdem wird mir die Erfahrung bei der Gründung meiner eigenen Nachwuchsgruppe von Nutzen sein.

本研究旨在探讨神经退行性疾病韦尔登患者外周血线粒体DNA（mtDNA）的突变作用。帕金森（Parkinson-，PS）和Leigh-Syndrome（LS）是研究的重点，其研究方法主要是基底节的介入治疗。PS的相对高遗传性在进行PS基因鉴定时仅能用于早期患者突变。一个更大的错误导致了mtDNA的广泛突变，这种情况经常发生。在许多地方都找不到。在与LS的合作中，线粒体DNA突变是一个非常重要的沃登。这可能是突变对神经元功能的影响。本研究发现，突变m.3796A>G imNADH脱氢酶亚基1-Gen。线粒体膜电位突变也可导致糖尿病。在LS-患者鉴定沃登中，确定是否存在mtDNA-Veränderungen betrachtet韦尔登。韦尔登在生物学相关实验中，将多巴胺神经元从（i）人类诱导的多能性Stammzellen和（ii）遗传性胚胎线粒体中分离出来。活体韦尔登可观察神经元内的钙稳态、线粒体功能和神经网络的动态变化。Ein anschließender interraktiver Datenvergleich wird zur Identifikation krankheitspezifischer，modellunabhängiger Phänotypen führen.分子内的韦尔登损伤是神经退行性疾病的基础。在纽卡斯尔大学，我的方法论和我的障碍都可以得到，我也可以让人从中获利。我的任务将由我自己的Nachwuchsgruppe团队完成。