Die Rolle mitochondrialer Mutationen bei neurodegenerativen Erkrankungen

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Im beantragten Projekt soll die Rolle von Mutationen in der mitochondrialen DNA (mtDNA) bei der Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen untersucht werden. Der Fokus der Studie wird auf dem Parkinson- (PS) und dem Leigh-Syndrom (LS) liegen, da beide mit einer Beeinträchtigung der Basalganglien einhergehen. Trotz der relativ hohen Heritabilität von PS wurden bis zum jetzigen Zeitpunkt nur in wenigen Patienten Mutationen in den bekannten PS-Genen identifiziert. Eine mögliche Erklärung für diesen Widerspruch könnten Mutationen in der mtDNA sein, da diese oftmals unbeachtet bleiben bzw. in vielen Gewebetypen nicht detektierbar sind. Im Zusammenhang mit dem LS sind mtDNA-Mutationen bereits häufig beschrieben worden. Allerdings ist der Einfluss dieser Mutationen auf die Neuronenfunktion nicht näher bekannt. In dieser Studie beabsichtigen wir, die Mutation m.3796A>G im NADH dehydrogenase subunit 1-Gen zu untersuchen. Der Mutationsträger ist sowohl von mitochondrial vererbtem PS als auch von Diabetes mellitus betroffen. Desweiteren sollen fünf mtDNA-Veränderungen betrachtet werden, die bei LS-Patienten identifiziert worden. Um die Experimente in biologisch relevantem Gewebe durchführen zu können, werden wir dopaminerge Neurone aus (i) humanen induzierten pluripotenten Stammzellen und (ii) transmitochondrialen embryonalen Mausstammzellen generieren. Mittels in vivo imaging werden wir die Calcium-Homöostase, die Mitochondrienfunktion und die Dynamik des mitochondrialen Netzwerks in Neuronen untersuchen. Ein anschließender interaktiver Datenvergleich wird zur Identifikation krankheitsspezifischer, modellunabhängiger Phänotypen führen. Die Ergebnisse werden fundamentale Einblicke in die molekularen Abläufe liefern, die neurodegenerativen Erkrankungen zugrunde liegen. Da ich an der Newcastle University mein Methodenspektrum erweitern und meine Habilitation vorantreiben kann, werde ich auch persönlich von dem Aufenthalt profitieren. Außerdem wird mir die Erfahrung bei der Gründung meiner eigenen Nachwuchsgruppe von Nutzen sein.