Einfluß der Natur von Antigenen auf die Entwicklung von Effektor- und Gedächnisimmunantworten

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In Vorarbeiten konnten wir in murinen Tumormodellen zeigen, daß die Anreicherung von IL-2 bzw. LT¿ im Tumormikroenvironment zu einer Rückbildung von Melanomen führt. Diese Tumorrückbildung war jeweils mit der Infiltration des Tumors mit melanomspezifischen, d.h. TRP2 reaktiven Zellen assoziiert. Die beiden untersuchten Zytokine zeigten jedoch unterschiedliche Wirkungsweisen: während IL-2 im Wesentlichen bereits bestehende Immunantworten moduliert (Effektordifferenzierung, Homingverhalten, Gedächtnisausbildung), führte LT¿ über die Induktion von tertiärem lymphatischem Gewebe zur Neuinduktion von Immunantworten. Bisherige Untersuchungen wurden dadurch limitiert, dass im murinen Melanommodell für die Induktion und die Charakterisierung (ELISPOT, Peptid/MHC-Multimer Färbungen) von spezifischen Immunantworten nur ein begrenztes und auf melanozytäre Differenzierungsantigene beschränktes Repertoire von MHC-restringierten Peptidepitopen zur Verfügung stand, so daß die Rolle der Art des Antigens für die Entwicklung und den Verlauf von Immunantworten nur eingeschränkt addressiert werden konnte. Innerhalb der letzten Jahre konnten aber eine Reihe von weiteren Kbrestringierten T-Zellepitopen identifiziert werden, die die verschiedenen Gruppen der Tumorantigene, einschließlich Tumorstroma assoziierter Antigene repräsentieren. In dem projektierten Forschungsvorhaben soll nun untersucht werden inwieweit sich das Expressionsmuster und die Natur von Antigenen auf den Verlauf von Immunantworten auswirken. Im Einzelnen handelt es sich hierbei um Epitope von MAGE, Survivin und FAP¿. In der beantragten Förderungsperiode wollen wir folgenden Fragen nachgehen: I. Gegen welche Antigene richten sich ,spontane` Antitumor-Immunantworten? II. Einfluss der Natur bzw. des Expressionsmusters von Antigenen auf den Verlauf von zellulären Immunantworten III. Lokalisiertes und systemisches Gedächtnis: Eine Frage der Antigen-Expression? IV. Relevanz von CD28-vermittelter Ko-Stimulation für Initiation bzw. Effektorphase tumorspezifischer Immunantworten